[发明专利]用于治疗癌症的T-型钙通道抑制剂

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2013年1月10日提交的美国临时申请号61/751,038的权益，其整个公开内容通过引用并入本文。

技术领域

本公开内容涉及治疗上有用的化合物、治疗方法和鉴定治疗上有用的化合物的方法。

背景技术

在细胞周期的不同点的Ca²⁺流入对于进展而言是关键性的，尽管Ca²⁺借以起作用的精确角色和途径仍然是主要难以捉摸的。最近，已经可能整合形成一条这样的途径^1，2，即Ca²⁺流入在实现穿过G1/S转变或限制点(细胞周期进展中的一个生长因子驱动的单向步骤)中的作用。G1/S转变的作用是整合来自许多基础细胞输入的信息，包括生长因子信号传递和营养物可用性。该限制点是对于癌症表型而言是中心性的，因为在G1至S转变中许多关键蛋白中的遗传变化或表现遗传变化可能允许细胞独立于促有丝分裂刺激而增生³。大量努力已经聚焦于靶向细胞周期激酶来抑制细胞周期中的G1/S和其它转变点的调节异常³。但是，Ca²⁺流入是G1/S限制点之后的、生长因子驱动的转变的途径的一个中心元件，没有研究能够鉴定对该事件的获得性独立——可能因为与从限制释放成为一体的Ca²⁺依赖性的过程的数目。

钙是许多细胞过程的关键性调节剂，且因此，它的流入受到严格控制。以非常一般的方式，该调节可以是电调节或生化调节。电控制是这些要描述的调节机制中的第一种，并且在Hodgkin和Huxley的先驱工作中进行了描述(Huxley和Hodgkin，J.Physiol.1：424-544(1952)。在该调节形式中，Ca²⁺通道被打开以接纳Ca²⁺，并随后响应于膜电位的变化而关闭。该“门控”的细节可以被生化事件(诸如蛋白激酶A的活化⁴或钙调蛋白⁵)改变，但是主要的调节事件是膜电位的改变，最特别是动作电位的改变。

细胞内钙调节是调节细胞周期转变和细胞凋亡的多个信号传递途径的重要元件。癌细胞能够进展穿过细胞周期和绕过正常的钙介导的检验点，从而指示癌细胞已经发展出替代机制来调节细胞内钙。癌细胞表达T-型钙通道的新证据提示，这些通道在检验点非依赖性的细胞周期进展和细胞增生中起作用(TaylorJT等人，WorldJ.Gastroenterol.14：4984-4991，2008)。

浓度高于细胞外部的带正电荷的离子(诸如钠、钾和钙离子)在细胞内空间中的存在会建立膜电位。细胞中的膜电位通常是在-40mV至-80mV的范围内。在电可兴奋的细胞诸如神经元中，主要存在2个膜电位水平：静息(非激活的)电位和较高的阈电位。在神经元中，静息电位是约-70毫伏(mV)，且阈电位是约-55mV。神经元的突触刺激会造成膜电位除极化(升高)或超极化(下降)。动作电位是细胞的电学膜电位的短暂“波峰”。当足够的除极化积累以使膜电位达到阈值时，触发动作电位。

尽管所有细胞都具有膜电位，大多数细胞不具有分子机制或细胞几何形状来产生动作电位。尽管如此，所有细胞使用细胞溶质Ca²⁺的增加来调节过程诸如分泌或细胞分裂。认为这些细胞通过内部Ca²⁺贮存库(在所谓的电容性的Ca²⁺输入中⁶)的消耗而启动Ca²⁺流入。但是，该机制可能在细胞分裂过程中不起作用，且如果这样的话，它与癌症生物学或治疗无关⁷。已经引入关于电容途径的组分的参与的复杂模型来暗示它们参与调节对于细胞分裂而言至关重要的必需Ca²⁺流入⁷，但是该途径在细胞分裂中的作用仍然不明。已经提出许多离子通道作为Ca²⁺在其中穿过以实现G1/S转变的分子途径⁸，尽管尚未达成以下一致意见：单个途径在细胞谱系(不仅仅是细胞系)中是占优势的。