[发明专利]与类固醇药物直接键联的抗生素缀合物

说明书

相关申请

本申请要求于2013年3月08日提交的美国临时专利申请序列号61/775,161的权益，所述临时专利申请的公开内容在此以全文引用的方式并入本文中。

发明领域

本发明描述了通过使抗生素直接键联至类固醇药物而形成的新颖单药物实体。在局部施用至眼睛后，单药物实体将经历酶促和/或水解裂解以释放单个药物。抗生素部分直接偶联至类固醇部分。

发明概述

归因于细菌对抗生素的抗药性逐渐增加，对抗生素化合物存在持续需要。缀合药物(也称为共同药物、前药或杂合药物)包含一个单化学实体内的两种或更多种不同或相同药物，其中各药物含有适当的化学官能团以使它们能够直接连接，所述化学官能团是可裂解并且生物学不稳定的。

本文所公开的杂合化合物的抗生素部分和类固醇部分通过共价键彼此连接，使得所述键在体内降解以产生相应抗生素和相应类固醇。各键视键结位点的性质而定是酰胺键或酯键。

通过适当的结构设计，可有可能控制各药物的释放。当药物是化学组合时，所得杂合物与单个母体药物相比通常将具有不同物理化学性质，在与递送药物的物理混合物相比时其在递送时可提供优良的性质。

这些共价键的降解通常通过水解或通过相关反应产生相应酸或乙醇。在体内降解的化合物在所要求的化合物的代谢过程中的某个点产生活性类固醇药物和活性抗生素药物。在许多情况下，第一酯键的裂解将释放一种活性物，而第二酯键的裂解将释放第二活性物。

附图简述

图1示出了酯键联杂合(母体)化合物的细胞吸收和在人角膜上皮细胞情况下孵育两小时之后的水解代谢产物(类固醇和抗生素)。

图2示出了在兔中在0.4％杂合化合物12的单次局部眼部剂量之后酶促裂解的泼尼松龙(Prednisolone)(类固醇)和加替沙星(Gatifloxacin)(抗生素)浓度时间曲线下面积(AUC_0-10h)的平均值±标准误差。

发明详述

本发明的杂合药物提供独特的抗生素和类固醇递送，用于治疗和预防眼部细菌感染和消炎病状。因为同时给药的能力和当单独施加各药物时的冲蚀担忧的消除，单药物实体对各药物的各个给药来说是有利的。

本发明的杂合药物具有抗细菌活性和消炎活性，并且是非常适用的能够产生在单一疗法中具有广泛范围的活性的抗细菌药物和消炎药物的作用的化合物。

在感染风险高的情况下或在存在对潜在危险的许多细菌将存在于眼睛中的预期的情况下指示使用抗生素/类固醇杂合药物。组合物的消炎组分适合用于治疗与眼组织的物理损伤相关的炎症、与细菌感染相关的炎症以及由手术程序引起的炎症。抗生素与类固醇的组合还适合用于手术后炎症，其中存在增加的细菌感染可能性。本发明的组合物还可以预防性地与产生细菌感染风险的各种眼科手术程序结合使用。可用本发明的组合物治疗的眼部病状的其它实例包括感染性病状伴相关炎症并且其中类固醇的使用是可接受的；此类病状可包括但不限于结膜炎、角膜炎、睑缘炎、眼内炎、泪囊炎、麦粒肿、角膜溃疡、前睑缘炎、后睑缘炎、睑板腺功能障碍、干眼病(干燥性角膜结膜炎)眼部疼痛、眼部疼痛和眼部手术后炎症、细菌性结膜炎、前葡萄膜炎、手术后炎症；眼睑和球结膜、角膜以及眼球前段的炎症病状，诸如变应性结膜炎、眼部红斑痤疮、干眼病、睑缘炎、眼内炎、睑板腺功能障碍、浅层点状角膜炎、带状疱疹角膜炎、虹膜炎、睫状体炎、选择型感染性结膜炎；因化学辐射或热灼伤、外来物体穿刺、变态反应造成的角膜损伤以及其组合。

本发明涉及杂合药物，其包含一个抗生素部分和一个类固醇部分或其药用盐，其分开地通过共价键彼此连接，使得所述共价键在体内降解以独立地产生相应抗生素和类固醇。

在另一个方面中，本发明涉及杂合药物，其在体内降解为抗生素和类固醇药物。

在另一个方面中，本发明涉及具有两个键的杂合药物，其中所述键在体内不对称地降解以释放两种独立的药物：抗生素和类固醇药物。

本文所公开的杂合药物包含抗生素部分，其属于不同类别：氟喹诺酮(fluoroquinolone)、头孢菌素(cephalosporin)、氯霉素(chloramphenicol)、氨基糖苷、青霉素(penicillin)、红霉素(erythromycin)、大环内酯抗生素以及噁唑烷酮。