[发明专利]表皮生长因子受体的活化突变形式的喹唑啉抑制剂

说明书

本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：这些化合物拥有针对EGFR的活化突变形式的抑制活性，并且因此其抗癌活性在人体或动物体的治疗方法中是有用的。本发明还涉及含有它们的药物组合物并且涉及它们用于在温血动物(例如人)中产生抗癌作用的药剂的制造中的用途。

本发明涉及某些在通过表皮生长因子受体(EGFR)的活化突变形式(例如L858R活化突变体和/或外显子19缺失活化突变体)介导的疾病或医学病症的治疗或预防中可以是有用的4-(取代的-苯胺基)-6-O-(取代的-哌嗪-羰基)喹唑啉化合物及其药学盐。此类化合物及其盐在许多不同癌症的治疗或预防中可以是有用的。本发明还涉及包含所述化合物或其药学盐、这些化合物的晶型或其药学盐的药物组合物，用于所述化合物、或其药学盐的制造的中间体，并且涉及使用所述化合物、或其药学盐治疗由EGFR的活化突变形式介导的疾病的方法。

EGFR(另外地被称为ErbB1或HER1)是erbB受体家族的跨膜蛋白酪氨酸激酶成员。当结合生长因子配体(例如表皮生长因子(EGF))时，该受体可以与另一个EGFR分子同源二聚化或与另一个家族成员(例如erbB2(HER2)、erbB3(HER3)、或erbB4(HER4))异源二聚化。

erbB受体的同源二聚化和/或异源二聚化导致胞内结构域中的关键酪氨酸残基的磷酸化并且导致在细胞增殖和存活中涉及的许多细胞内信号转导途径的刺激。erbB家族信号传导的失调促进增殖、侵袭、转移、血管发生以及肿瘤细胞存活并且已经被描述于许多人类癌症中，包括肺癌、头颈癌以及乳腺癌。

因此，erbB家族代表用于抗癌药物研发的合理靶标并且许多靶向EGFR或erbB2的药剂现在是临床上可获得的，包括吉非替尼(IRESSATM)、厄洛替尼(TARCEVATM)以及拉帕替尼(TYKERBTM，TYVERBTM)。erbB受体信号转导及其在肿瘤生成中的涉及的详细综述提供于New England Journal of Medicine(《新英格兰医学杂志》)[2008]第358卷；1160-74和Biochemical and Biophysical Research Communications(《生物化学和生物物理研究通讯》)[2004]第319卷：1-11中。

在2004年，报道了(Science(《科学》)[2004]第304卷：1497-500和New EnglandJournal of Medicine(《新英格兰医学杂志》)[2004]第350卷；2129-39)EGFR中的活化突变与非小细胞肺癌(NSCLC)中的吉非替尼治疗的反应相关。大约90％的NSCLC相关联的EGFR突变由两种主要的EGFR突变组成(外显子19中的E746-A750缺失和外显子21中的L858R置换突变)(Pao(保)等人Proceedings of the National Academy of Sciences of the UnitedStares of America(《美国国家科学院院刊》)[2004]，第13卷：306-11和Kosada(古佐田)等人Cancer Research(《癌症研究》)[2004]第64卷：8919-23)。相对于野生型(WT)EGFR，这些活化突变导致对小分子酪氨酸激酶抑制剂(例如吉非替尼和厄洛替尼)的亲和力的增加以及对三磷酸腺苷(ATP)的亲和力的降低。