[发明专利]布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂

说明书

发明领域

本发明涉及抑制BTK并且可用于治疗由异常B-细胞活化引起的自身免疫疾病和炎性疾病的新化合物的用途。

发明背景

蛋白激酶组成人类酶的最大家族之一并且通过添加磷酸基团到蛋白质上来调节许多不同的信号传导过程(T.Hunter,Cell 1987 50:823-829)。特别地，酪氨酸激酶磷酸化蛋白质在酪氨酸残基的酚部分。酪氨酸激酶家族包括控制细胞生长、迁移和分化的成员。异常的激酶活性已经涉及许多人类疾病，包括癌症、自身免疫疾病和炎性疾病。由于蛋白激酶属于细胞信号传导的关键调节剂，它们提供用小分子激酶抑制剂来调节细胞功能的目标，并且因此成为了良好的药物设计靶标。除了激酶介导的疾病过程的治疗，激酶活性的选择性和有效抑制剂还可用于研究细胞信号传导过程和鉴定其它具有治疗意义的细胞靶标。

关于B细胞在自身免疫疾病和/或炎性疾病的发病机制中的关键作用存在良好的证据。消耗B细胞的基于蛋白质的治疗剂例如Rituxan针对自身抗体导致的炎性疾病例如类风湿性关节炎是有效的(Rastetter等人,Annu Rev Med 2004 55:477)。因此，在B-细胞活化中发挥作用的蛋白激酶的抑制剂应当是对于B细胞介导的疾病病理例如自身抗体生成的有用的治疗剂。

通过B-细胞受体(BCR)的信号传导控制一系列B细胞应答，包括增殖和分化到成熟的抗体生成细胞。BCR是B-细胞活性的关键调节点并且异常的信号传导可以引起失调的B-细胞增殖和病原性自身抗体的形成，其导致多种自身免疫疾病和/或炎性疾病。布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)是在BCR的膜近端和紧接下游的非-BCR相关的激酶。BTK的缺乏已经显示阻断BCR信号传导，并且因此BTK的抑制可以是阻断B细胞介导的疾病过程的可用治疗方法。

BTK是酪氨酸激酶Tec家族的成员，并且显示是早期B细胞发育以及成熟B细胞活化和存活的关键调节剂(Khan等人，Immunity 1995 3:283；Ellmeier等人，J.Exp.Med.2000 192:1611)。人中的BTK突变导致病症X染色体连锁性丙种球蛋白缺乏血症(XLA)(Rosen等人，New Eng.J.Med.1995 333:431和Lindvall等人，Immunol.Rev.2005 203:200中综述)。这些患者是免疫受损的，并且显示受损的B细胞成熟，降低的免疫球蛋白和外周B细胞水平，减少的不依赖T细胞的免疫应答以及在BCR刺激后的减弱的钙动员。

关于BTK在自身免疫疾病和炎性疾病中的作用的证据已经由BTK-缺陷型小鼠模型提供。在系统性红斑狼疮(SLE)的临床前鼠模型中，BTK缺陷型小鼠显示疾病进展的显著改善。此外，BTK-缺陷型小鼠对胶原诱导的关节炎具有抗性(Jansson和Holmdahl，Clin.Exp.Immunol.1993 94:459)。已经证明选择性BTK抑制剂在小鼠关节炎模型中的剂量依赖性功效(Z.Pan等人,Chem.Med Chem.2007 2:58-61)。

BTK还由除了B-细胞之外可能涉及疾病过程的细胞表达。例如，BTK由肥大细胞表达并且BTK缺陷型骨髓来源的肥大细胞显示受损的抗原诱导的脱粒(Iwaki等人，J.Biol.Chem.2005 280:40261)。这显示BTK可以用于治疗病理性肥大细胞响应例如变态反应和哮喘。此外，其中缺乏BTK活性的来自XLA患者的单核细胞显示在刺激后减少的TNFα生成(Horwood等人，J Exp Med 197:1603,2003)。因此，TNFα介导的炎症可以由小分子BTK抑制剂调节。此外，已经报道BTK在细胞凋亡中发挥作用(Islam和Smith，Immunol.Rev.2000 178:49)，并且因此BTK抑制剂可用于治疗某些B-细胞淋巴瘤和白血病(Feldhahn等人，J.Exp.Med.2005 201:1837)。

发明概述

本申请提供式I的BTK抑制剂化合物，其使用方法，如本文下面所述：

本申请提供了式I化合物，

其中：

X是卤素；

Y是H或低级烷基；

R是-R¹-R²-R³；

R¹是杂芳基；

R²是-C(＝O)或不存在；

R³是杂环烷基，其任选被一个或多个R^3’取代；并且