[发明专利]用于口服和胃肠外给药的稳定的氯吡格雷游离碱药物组合物

说明书

优先权

本申请要求优先权为申请日2013年2月6日，专利号61/761,234的美国临时专利申请，该临时专利申请的内容通过引用并入本文。

技术领域

本发明是关于氯吡格雷油/水乳液组合物，该制剂通过将氯吡格雷游离碱分散于油相中，显著提高了氯吡格雷针对手性转化、水解、热降解的稳定性；本发明介绍了当哺乳动物，尤其是人类受试者需要使用氯吡格雷进行治疗时，氯吡格雷组合物的制备与使用方法。

背景技术

氯吡格雷，其化学名为：甲基(+)-(S)-α-(0-氯苯基)-6,7-二氢噻吩[3，2-C])吡啶-5(4H)-醋酸盐，氯吡格雷是一种抗凝药，其通过选择性地抑制二磷酸腺苷(ADP)与ADP的血小板受体的结合抑制血小板聚集。它被广泛用于预防动脉粥样硬化事件，如心肌梗死，中风，外周动脉疾病，急性冠脉综合征，心血管死亡。氯吡格雷的S-型对映体结构如下：

氯吡格雷(例如：与其他仿制药)已上市的产品规格为含有氯吡格雷游离碱75mg的片剂制剂，氯吡格雷以硫酸盐形式存在于制剂中。在上市产品中，尚未出现胃肠外液体制剂或口服液体制剂。是一款经过美国食品与药品监督管理局(FDA)批准的减少血栓形成事件与急性冠脉综合征的抗血小板凝集药物。对于平均剂量(300mg氯吡格雷)达到预期的治疗作用(例如：抑制血小板聚集)需要2-5h之间，其可归因于延迟吸收，延迟系统的可用性，欠佳的生物利用度。如果立即需要该治疗方法(例如，在小于2至3小时中需要经皮冠状动脉介入治疗(PCI))，则通常需要给予患者大于平均剂量的氯吡格雷，依此实现快速起效，但这可能会引起潜在的致命性副作用，例如：出血和长时间的流血。

因此，迫切需求一种可用于胃肠外或口服以达到快速起效且可逐步控制服用剂量的氯吡格雷液体制剂。使用氯吡格雷制备一种静脉胃肠外或口服液体制剂的关键在于具有将氯吡格雷置于一种低副作用、具有合适的药效学曲线的生物相容性溶媒，并将其制备成处方的能力；因氯吡格雷的脂溶性，在生理pH条件下具有pH依赖性且溶解度极低，及在碱性pH环境下极端化学不稳定，这对于氯吡格雷制剂来说，是一种严峻的挑战。

氯吡格雷是一种pKa为4.5的弱碱，其在中性pH水中几乎不溶，但在pH1溶液中易溶，其易溶于甲醇中，部分溶解于在二氯甲烷中，几乎不溶于乙醚。其比旋度大约为+56°。氯吡格雷游离碱是一种半固体高粘度泛油状物，这会引发其在贮存或处理过程的各种问题。此外，据报道氯吡格雷游离碱不适于在制备成药物制剂，这是因为氯吡格雷游离碱在湿度与温度增加的环境下不稳定。由于氯吡格雷游离碱在手性中心和甲酯基团的质子不稳定，氯吡格雷游离碱易受外消旋化，氧化，和甲基酯基团的水解。据报道抗氧剂并不能抑制其降解，更高的pH值则会加剧其不稳定性。到目前为止文献报道表明氯吡格雷在制备成制剂之前只有与酸结合成盐才能确保其稳定性。

硫酸氢氯吡格雷，目前被应用于已上市的口服片剂产品(SanofiAventis)，该产品是氯吡格雷盐型应用于口服制剂的一个实例，它以片剂剂型提供规格为75mg的氯吡格雷游离碱。与氯吡格雷游离碱类似，硫酸氢氯吡格雷由于其对于外消旋化、氧化、甲基酯基团水解的敏感性，使其在增加湿度、温度、碱性pH介质条件下相对不稳定。氯吡格雷是一个手性分子，存在R、S对映体；其S对映体具有生物活性，R对映体(杂质C)不存在任何抗凝活性且耐受性很差；动物在高剂量条件下可诱发惊厥。在给药后进入大循环的大部分氯吡格雷转化成没有活性的的羧酸衍生物，它是通过羧酸酯酶催化酯官能团水解形成。羧酸衍生物(+)-S-(o-氯苯基)-6,7-二氢噻吩[3,2-c]吡啶-5(4H)-醋酸(氯吡格雷酸,杂质A)，其可通过酯官能团的水解获得；羧酸衍生物作为水解产物，无论是通过体外增加湿度、pH、温度进行催化产生的，还是通过体内羧酸酯酶催化作用的产物，均为不具有药理学活性的主要降解产物。这意味着，氯吡格雷原料药或是制剂产品必须对R-对映体以及非活性羧酸衍生物的含量进行精细的控制。氯吡格雷主要杂质收录于美国药典32版、欧洲药典的结构图如下所示: