[发明专利]用于口服和胃肠外给药的稳定的氯吡格雷游离碱药物组合物

权利要求书

1.用于胃肠外或口服给药的、含有纳米级的油滴的、稳定的药物油/水乳液组合物，包含以下成分：

分散于油相中的氯吡咯雷游离碱；

表面活性剂和可任选的助表面活性剂；

基本不含有氯吡咯雷的水相；以及

pH调节剂。

2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物还包含选自螯合剂、抗氧化剂、渗透剂、防腐剂、助悬剂和缓冲剂组成的组中的一种或多种成分的组合物。

3.根据权利要求1所述的组合物，其中平均油滴粒径(平均强度,nm)为100-500nm。

4.根据权利要求3所述的组合物，其中平均油滴粒径(平均强度,nm)为100-300nm。

5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含不超1.2％的杂质A，不超1.5％的杂质C，并且其中所述组合物的pH高于5.5。

6.根据权利要求5所述的组合物，其中所述组合物的pH为5.5-10。

7.根据权利要求1所述的组合物，其中所述油相在所述组合物中比例为大约5到30％(w/v)。

8.根据权利要求1所述的组合物，其中所述油相从药学上可接受的油的组中选择，所述药学上可接受的油包括：甘油三酯，例如：大豆油、红花籽油、橄榄油、葵花子油、鱼油、蓖麻油、芝麻油、花生油、玉米油；中链甘油三酯；或者是上述成分的混合物。

9.根据权利要求8所述的组合物，其中所述油从大豆油、鱼油、中链甘油三酯、橄榄油、或者是上述成分的混合物中选择。

10.根据权利要求9所述的组合物，其中所述油是大豆油。

11.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含0.1-10％(w/v)的氯吡咯雷游离碱。

12.根据权利要求11所述的组合物，其中所述组合物包含0.15-3％(w/v)的氯吡咯雷游离碱。

13.根据权利要求1所述的组合物，其中所述表面活性剂与可任选的助表面活性剂的总重量是所述组合物的0.5-6％(w/v)。

14.根据权利要求13所述的组合物，包含0.5-5.5％(w/v)的表面活性剂与0-0.5％(w/v)的可任选的助表面活性剂：

其中所述表面活性剂选自药学可接受的表面活性剂，包括从蛋黄或者大豆中提取的磷脂，合成的磷脂酰胆碱或者从植物中纯化的磷脂酰胆碱，氢化磷脂衍生物；非离子表面活性剂包括泊洛沙姆(例如泊洛沙姆188、泊洛沙姆407),洛沙胺,硬脂酸聚氧乙烯,聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯或者脱水山梨醇脂肪酸酯；离子型表面活性剂包括胆酸、去氧胆酸或者其表面活性衍生物及其盐类；可任选的助表面活性剂选自油酸、油酸钠、胆酸、胆酸钠、去氧胆酸、去氧胆酸钠、或是上述成分的混合物。

15.根据权利要求14所述的组合物，包含0.6-2.4％(w/v)的表面活性剂与0.0-0.5％(w/v)的可任选的助表面活性剂；其中所述表面活性剂是蛋黄卵磷脂并且所述助表面活性剂是油酸或油酸钠。

16.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含0.15-3％(w/v)的氯吡格雷游离碱，10-20％(w/v)的大豆油，1.2-1.8％(w/v)的蛋黄卵磷脂，2.25％(w/v)的甘油，氢氧化钠和水。

17.制备用于胃肠外或口服给药的、含有纳米级的油滴的、稳定的药物油/水乳液组合物的方法，所述方法包括下列步骤：

a)通过将氯吡格雷游离碱分散于油载体中制备油相；

b)制备包含水与pH调节剂的水相；

c)将表面活性剂或者可任选的助表面活性剂加入所述油相或水相中；

d)将所述油相分散于所述水相中形成粗乳液，并且调节pH至约9；

e)通过超声或者高压均质将步骤d制备的粗乳液制备成最终乳液，并且将pH调节为5.5-10；

f)将所述最终乳液过滤；以及

g)通过无菌工艺或者终端灭菌控制产物的生物负载量或无菌性。

18.根据权利要求17所述的方法，其中氯吡咯雷游离碱是通过将硫酸氢氯吡咯雷转化成氯吡咯雷游离碱、并将硫酸根离子从氯吡咯雷游离碱中分离出来获得。