[发明专利]用于治疗丙型肝炎的大环苯并呋喃和氮杂苯并呋喃化合物

说明书

与相关申请的交叉参考

本申请要求于2013年1月10日提交的美国临时申请序列号61/750,967的优先权，所述美国临时申请引入本文作为参考。

发明领域

本发明涉及新型化合物包括其盐，其具有针对丙型肝炎病毒(HCV)的活性，且用于治疗由HCV感染的那些对象。本发明还涉及制备且使用这些化合物的组合物和方法。

发明背景

丙型肝炎病毒(HCV)是主要的人病原体，感染全世界估计1.7亿人，是1型人免疫缺陷病毒感染的数目的约五倍。这些感染HCV的个体的大量部分发展严重的进行性肝疾病，包括肝硬化和肝细胞癌(Lauer，G. M.; Walker, B. D. N. Engl. J. Med. 2001, 345, 41-52)。

HCV是正链RNA病毒。基于推导的氨基酸序列的比较和5'非翻译区中的广泛相似性，HCV已分类为黄病毒科中的单独的属。黄病毒科的所有成员均具有带包膜的病毒粒子，其含有经由单个不间断的开放读码框的翻译，而编码所有已知的病毒特异性蛋白质的正链RNA基因组。

在HCV基因组各处发现核苷酸和编码的氨基酸序列内的相当大的异质性。已表征至少六个主要基因型，并且已描述超过50个亚型。HCV的主要基因型在其全世界的分布中不同，并且尽管有关于基因型对发病机制和疗法的可能作用的众多研究，HCV的遗传异质性的临床意义仍然是难以捉摸的。

单链HCV RNA基因组长度大约9500个核苷酸，并且具有编码约3000个氨基酸的单个大型多蛋白的单个开放读码框(ORF)。在受感染细胞中，该多蛋白由细胞和病毒蛋白酶在多个位点处切割，以产生结构和非结构(NS)蛋白质。在HCV的情况下，成熟的非结构蛋白质(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的生成通过两种病毒蛋白酶来实现。第一种被认为是金属蛋白酶，且在NS2-NS3连接处切割；第二种是包含在NS3的N末端区域内的丝氨酸蛋白酶(也称为NS3蛋白酶)，并且介导NS3下游的所有后续切割：在NS3-NS4A切割位点处顺式切割，以及对于剩余NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位点反式切割两者。NS4A蛋白质看起来发挥多重功能，充当NS3蛋白酶的辅因子，且可能有助于NS3及其他病毒复制酶组分的膜定位。NS3蛋白质与NS4A的复合物形成看起来是加工事件必需的，增强在所有位点处的蛋白酶解效率。NS3蛋白质也显示出核苷三磷酸酶和RNA解旋酶活性。NS5B (也称为HCV聚合酶)是RNA依赖性RNA聚合酶，其参与HCV的复制。HCV NS5B蛋白质描述在“Structural Analysis of the Hepatitis C Virus RNA Polymerase in Complex with Ribonucleotides (Bressanelli; S.等人，Journal of Virology 2002, 3482-3492)；以及Defrancesco和Rice, Clinics in Liver Disease 2003, 7, 211-242中。

目前，最有效的HCV疗法采用α-干扰素和利巴韦林的组合，导致在40%患者中的持续功效(Poynard，T.等人Lancet 1998，352，1426-1432)。近期临床结果证实作为单一疗法，聚乙二醇化的α-干扰素优于未经修饰的α-干扰素(Zeuzem，S.等人N. Engl. J. Med. 2000，343，1666-1672)。然而，即使使用涉及聚乙二醇化的α-干扰素和利巴韦林的组合的实验治疗方案，大量部分的患者没有病毒载量的持续降低。因此，存在开发用于HCV感染治疗的有效治疗剂的明确和重要的需要。

HCV NS5B抑制剂HCV-796，已显示降低患者中的HCV RNA水平的能力。病毒RNA水平瞬时减少，并且随后当治疗使用该化合物作为单一药剂时，在给药期间反弹，但当与为干扰素和利巴韦林形式的护理标准组合时，水平更强劲地下降。由于在组合方案的延长给药期间观察到的肝毒性，该化合物的开发暂停。美国专利7,265,152和相应的PCT专利申请WO2004/041201描述了HCV-796类别的化合物。其他化合物已得到公开；参见例如WO2009/101022以及WO 2012/058125。