[发明专利]萘啶酮衍生物及其在治疗、改善或预防病毒疾病中的用途

说明书

发明领域

本发明涉及具有通式(V)的化合物，其任选是药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、挛药(codrug)、共晶(cocrystal)、前药、互变异构体、外消旋物、对映体或非对映体或者其混合物形式的，

其可用于治疗、改善或预防病毒疾病。此外，还公开了特定的组合疗法。

发明背景

最近一些年，流感病毒对全球的公共健康所造成的严重威胁已经凸显在以下方面：首先，高致病性甲型禽流感病毒H5N1病毒株向人类的持续水平(ongoing level)传播(在被感染的人中死亡率为63％，http://www.who.int/csr/disease/avian_influenza/en/)；第二，在2009年出乎预料地出现了新的大流行流感病毒株A/H1N1，其已经迅速扩散到全世界(http://www.who.int/csr/disease/swineflu/en/)。虽然该新病毒株具有高度接触传染性，但目前通常仅导致轻度疾患，这种病毒将来的演变是不可预期的。在一种严重得多但是高度可能的情形中，H5N1和相关高致病性禽流感病毒可能获得突变，使得其在人之间更容易地传播或者新的A/H1N1可能变得毒力更强，且仅单点突变将足以赋予其对奥司他韦(oseltamivir)的抗药性(Neumann等人,Nature,2009(18；459(7249)931-939))；正如许多季节性H1N1病毒株最近已经显示的那样(Dharan等,The Journal of the American Medical Association,2009Mar 11；301(10),1034-1041；Moscona等人,The New England Journal of Medicine,2009(Mar 5；360(10)pp 953-956))。在这种情况下，生产和部署疫苗的延迟(在相对有利的A/H1N1例子中为～6个月，但对于H5N1这个问题仍未解决)可能在人生命和社会混乱中导致灾难性代价。

人们普遍认为，为了桥接在新疫苗成为可用之前的时期以及为了治疗严重病例、以及为了对抗病毒耐药性的问题，需要有抗流感药物的更广泛的选择。因此，新抗流感药物的开发已再次成为高优先级，而在神经氨酸酶抑制剂成为可用时这已被主要药物公司大量放弃。

用于开发抗病毒药物的一个极佳起始点是重要病毒蛋白的结构数据。因此，对例如流感病毒表面抗原神经氨酸酶的晶体结构确定(Von Itzstein，M.等人，(1993)，Nature,363,第418-423页)直接导致开发具有抗病毒活性的神经氨酸酶抑制剂，它们阻止病毒从细胞中释放，但是不阻止病毒产生本身。这些神经氨酸酶抑制剂及其衍生物随后被研发成抗流感药物扎那米韦(Glaxo)和奥司他韦(Roche)，它们目前已被很多国家作为防御可能大流行的第一道防线而储备。但是，这些药物仅仅缩短临床疾病的持续时间。可选地，另一类批准的抗流感药物――金刚烷类(如金刚烷胺和金刚烷乙胺)靶向位于病毒膜中的病毒M2离子通道蛋白，干扰细胞内病毒颗粒的脱壳。但是，它们由于其副作用和耐药性病毒突变体的快速产生而未被广泛应用(Magden,J.等人,(2005),Appl.Microbiol.Biotechnol.,66,第612-621页)。此外，更不特异的病毒药物如利巴韦林已显示可用于治疗流感和其他病毒感染(Eriksson,B.等人,(1977),Antimicrob.Agents Chemother.,11,第946-951页)。但是，可能是由于严重的副作用，利巴韦林仅在少数国家中获得批准(Furuta等人，ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY,2005,第981-986页)。显然，需要新抗病毒化合物，优选针对不同靶点的化合物。