[发明专利]一种替格瑞洛片及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种替格瑞洛片及其制备方法。

背景技术

替格瑞洛，又称替卡格雷，其化学名称为：(1S，2S，3R，5S)-3-[7-{[(1R，2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1，2-二醇，结构式如下：

替格瑞洛片为英国阿斯利康公司原研开发的抗血小板凝集类抗血栓药，商品名位“Brilique”，规格为每片含替格瑞洛90mg。阿斯利康公司从1999年开始研制替格瑞洛，欧洲心脏病协会2009年首次公布替格瑞洛的Ⅲ期试验结果，详细叙述比较了其对急性冠状动脉综合症患者的疗效。2009年11月，阿斯利康公司分别相欧盟和美国FDA提交了替格瑞洛的新药上市申请，2010年12月替格瑞洛获得欧盟批准，用于预防成年心脏并或不稳定性心绞痛患者血栓性事件的发生，2011年1月替格瑞洛正式在欧盟所有成员国销售，2011年7月20日，阿斯利康宣布FDA已批准替格瑞洛用于降低急性冠状综合症患者血栓性心血管事件的发生率。

替格瑞洛口服后迅速吸收，中位tmax约为1.5小时，由于替格瑞洛为非前体药物，直接作用于P2Y12受体，无须经肝脏代谢激活，可快速生成其主要循环代谢产物AR-C12910XX，药物本身及其代谢产物均有火星，因此不但可快速且强效地抑制ADP结导的血小板聚集，且可有效避免肝脏CYP 2C19基因多态性的影响。

替格瑞洛为低水溶性物质，在20±5℃条件下，该药溶解度为0.016mg/ml，因此在替格瑞洛片剂的研制过程中，需要筛选合适的辅料和制备工艺过程，使替格瑞洛片具有较好的溶出度，使替格瑞洛口服后溶出能被充分吸收，并体现很好的生物利用度和药物疗效。但是目前的市售替格瑞洛片剂溶出度较低，溶出不均性，从而影响药物的充分吸收，影响其生物利用度和疗效。

发明内容

为了克服现有技术的缺陷，本发明的目的之一在于提供一种溶出速率快、吸收效果好、生物利用度高的替格瑞洛片。

本发明还在于提供一种替格瑞洛片的制备方法。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

一种替格瑞洛片，含有以下重量百分含量的组分：替格瑞洛29.1％～29.55％，甘露醇40.74％～41.37％，微晶纤维素20.37％～20.69％，低取代羟丙基纤维素2.91％～2.96％，交联羟甲基纤维素钠2.91％～2.96％，硬脂酸镁0.97％～0.99％。

一种替格瑞洛片，还包括以下重量百分含量的组分：薄膜包衣预混剂1～3％。

上述替格瑞洛片的制备方法，包括以下操作步骤：

1)将替格瑞洛、甘露醇、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素与1/2交联羧甲基纤维素混合得混合粉料；

2)在步骤1)制备的混合粉料中加入水，搅拌剪切，制得湿颗粒；

3)将步骤2)制备的湿颗粒干燥得到干颗粒；

4)将步骤3)制备的干颗粒加入剩余的1/2交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合，压片，即得所述的替格瑞洛片。

上述替格瑞洛片的制备方法，还包括以下操作步骤：将薄膜包衣预混剂溶解于水中，制备包衣液，将步骤4)制备的替格瑞洛片放入包衣液中包薄膜衣。

步骤1)中混合前将替格瑞洛、甘露醇、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素和1/2交联羧甲基纤维素过100目筛。

步骤4)中1/2交联羧甲基纤维素钠过100目筛。

步骤1)中混合时间为3～5min。

步骤2)中加入水的质量与替格瑞洛的质量比为1：1.15～1.17。

步骤2)中的水为纯化水。

步骤2)中搅拌剪切的搅拌转速为25Hz，切刀转速为35Hz，搅拌剪切时间为90～120s。

步骤3)中干燥为55～65℃条件下干燥3～4h。

步骤3)中干燥至颗粒含水量≤3.0％。

步骤4)中混合为过筛混合15～20min。

步骤4)中混合前干颗粒经20目筛整粒。

所述包衣液的固含量为12％。

所述包薄膜衣过程中控制包衣锅转速为4～6转/min，匀浆速度为4～4.5转/min，进风温度为70～85℃，片床温度为40～50℃。

各辅料功能简介：