[发明专利]一种利伐沙班中间体的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及抗凝血药物利伐沙班中间体的合成方法，具体地涉及利伐沙班中间体4-(4-((5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)苯基)吗啉-3-酮及其盐的合成方法。

背景技术

利伐沙班（Rivaroxaban），化学名称为5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-(4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基-2-噻吩甲酰胺，其结构如式（I）所示：

利伐沙班（Rivaroxaban）是由德国拜耳公司研发的一种新型的、高选择性的抗凝血药物,英文名称为Xarelto?，并于2008年9月获得欧盟委员会许可上市。利伐沙班可竞争性抑制游离和结合的Xa因子以及凝血酶原活性，以剂量依赖方式延长凝血酶原时间(PT)和活化部分凝血活酶时间(APTT)，用于预防髋关节和膝关节置换术后患者深静脉血栓（DVT）和肺栓塞（PE）的形成。随着利伐沙班的临床应用，对利伐沙班的需求量将逐渐增大。

欧洲专利WO0147919和WO2005068456公开了以化合物4-（4-氨基苯基）-吗啉-3-酮和2-((2S)-2-环氧乙烷基-甲基)-1-H-异吲哚-1,3(2H)-二酮为起始原料制备Rivaroxaban的方法，反应步骤如下：

此合成方法的问题在于所用的原料2-((2S)-2-环氧乙烷基-甲基)-1-H-异吲哚-1,3(2H)-二酮是由(S)-2-氯代环氧丙烷和邻苯二甲酰亚胺制备得到的。众所周知，(S)-2-氯代环氧丙烷为剧毒品，工业上的使用受到很多限制。

专利WO2011080341公开了一条以苄氧羰基保护的4-（4-氨基苯基）-吗啉-3-酮为起始原料的路线：

该路线噁唑环中的手性中心由(R)-丁酸缩水甘油酯引入，虽然避免使用到有毒的氯代环氧丙烷，但之后用到了有毒试剂甲磺酰氯。后续反应用叔丁基胺进行取代，生成的产物再与5-氯噻吩羧酸酰氯缩合，然后在强酸性条件下去除叔丁基得到利伐沙班。整条路线的步骤较多，收率偏低，原料成本高，不适合工业化生产。

专利WO2013098833也公开了一条以4-（4-氨基苯基）-吗啉-3-酮为起始原料的路线：

该路线虽然也利用(R)-丁酸缩水甘油酯引入噁唑环中的手性中心，避免使用到有毒的氯代环氧丙烷，但同时又用到了有毒试剂甲磺酰氯，且从化合物II制备化合物III的收率较低（70%~75%），导致原料成本较高。

发明内容

本发明目的是提供一种合成利伐沙班中间体4-(4-((5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)苯基}吗啉-3-酮及其盐的方法，反应条件温和、操作简单、便于纯化、生产成本低廉，对环境友好且适合工业化生产。

本发明包括以下步骤：

1）式（II）在三苯基膦和偶氮化合物的存在下与邻苯二甲酰亚胺反应得到化合物（III）：

2）式（III）在胺（氨）溶液中反应得到利伐沙班中间（V），即4-(4-((5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)苯基)吗啉-3-酮或其盐：

其中步骤1）中偶氮化合物选自以下化合物：

和

进一步的，上述结构中R选自烷基、取代烷基、芳香基、取代芳香基；R1和R2选自烷基、取代烷基、芳香基、取代芳香基，R1和R2可以相同也可以不同，也可以共同形成环状结构。烷基选自C1-C10的烷基。步骤1）中的溶剂选自非质子溶剂，优选为醚类、酯类、卤代烷烃、芳烃、取代芳烃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和乙腈等。

步骤2）反应是在胺（氨）溶液中进行的。进一步的，胺（氨）溶液选自甲胺，乙胺，水合联氨、甲基联氨与水或者有机溶剂形成的混合溶液。更进一步的，有机溶剂选自脂肪醇，优选甲醇，乙醇，异丙醇。

具体实施方式

为了进一步了解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。

以下以具体实施例说明本发明的效果，但本发明的保护范围不受以下实施例的限制。

以下将结合实施例对本发明的技术方案及其所产生的技术效果作进一步说明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。