[发明专利]一种富马酸二甲酯肠溶微片及其制备方法

说明书

本发明提供了一种富马酸二甲酯肠溶微片，包含核心、中间包衣层和肠溶层，其中中间包衣层的包衣材料为共聚维酮，所述的中间包衣层相对于核心，按照重量百分数计算，增重为4％～40％；肠溶微片可进一步填充胶囊制备成胶囊剂，或混合其它辅料制备成片剂，或混合其它辅料制备成混悬剂。即使当中间包衣层重量的增加，所述制备的肠溶微片药物仍然能保持较快的释放速率。本发明提供的制备工艺简单易行，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，尤其涉及一种富马酸二甲酯肠溶微片及其制备方法。

背景技术

富马酸二甲酯，是一种用于治疗多发性硬化症(MS)的药物,结构如下式(I),

多发性硬化症是一种中枢神经系统疾病，典型发展过程呈慢性或间歇性，对肌体的影响可由较小的躯 体不便发展到较大的主要功能丧失。富马酸二甲酯通过激活核因子-2样通路发挥作用，这一通路使得体内 细胞有能力抵御伴随MS等疾病而来的炎症和氧化应激的伤害。目前上市的有BiogenIdec公司的富马酸二 甲酯缓释胶囊，商品名Tecfidera。

富马酸二甲酯接触酸性物质会导致水解，接触氧化性酸会导致明显的反应药物，在水分存在下容易水 解，因此富马酸二甲酯制剂，需要避免和强酸、强氧化性物质、碱和强还原性物质接触，为了解决此问题， 在制剂中常采用将活性药物包被肠溶包衣，以避免胃部酸性环境。但一般肠溶包衣为酸性材料，对药物活 性造成不利的影响，目前解决这一问题的途径是通过增加中间包衣层，但是增加中间包衣层后，虽然增加 了药物稳定性，但往往药物的释放减慢，影响药物的吸收。

发明内容

本发明人在研究过程中，很意外地发现在中间包衣层中使用共聚维酮作为包衣材料，其为一种非水溶 性包衣材料，不仅能够有效隔离酸性肠溶包衣对药物的影响，而且惊喜的发现增加包衣层后，药物仍然能 保持较快的释放，而且即使随着中间包衣层用量增加，药物释放行为仍然不受影响，当中间包衣层增重为 4％～40％时，相应肠溶微片在0.1MHCL耐酸2小时后在pH6.8缓冲液中仍然表现出快速溶解性质，15min 不少于85％。

发明概述

本发明提供了一种富马酸二甲酯肠溶微片，制备的微片质量稳定，药物快速溶出。

本发明另外一方面还提供了一种富马酸二甲酯肠溶微片的制备方法，该制备方法工艺简单易行，适合 工业化生产。

术语定义

术语“包含”或“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。

在本发明的上文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个 数字的数值有可能会出现10％以下的差异或者本领域人员认为的合理的差异，如1％、2％、3％、4％或5％ 的差异。

发明详述

本发明提供了一种富马酸二甲酯肠溶微片，包含核心、中间包衣层和肠溶层，其中中间包衣层的包衣 材料为共聚维酮。

所述的中间包衣层相对于核心，按照重量百分数计算，增重为4％～40％。在一些实施方案中，增重为 10％～35％(w/w)。

所述的共聚维酮的型号为共聚维酮S630或共聚维酮VA64。

所述的核心包含富马酸二甲酯和至少一种药学上可接受的辅料。

所述的至少一种药学上可接受的辅料包含填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂和助流剂。

所述的填充剂选自但不限于乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、磷酸氢盐、碳酸盐或其组合。在一 些实施方案中，所述的填充剂，按照重量百分数计算，占肠溶微片核心重量的0～60％，或为10％～40％。