[发明专利]一种辣椒碱-喜树碱类抗癌药物偶联物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种辣椒碱-喜树碱类抗癌药物偶联物及其制备方法和应用。

背景技术

喜树碱(CPT)是从中国特有的珙桐科植物中分离出的一种吲哚类生物碱，能特异性的抑制DNA拓扑异构酶I，导致细胞死亡，从而产生抗肿瘤作用。但喜树碱类抗癌药物不溶于水，限制了其临床应用，通过合适的亲水基团修饰可增加药物溶解性。

目前临床上被批准应用的喜树碱类抗癌药物有伊立替康(Irinotecan,CPT-11)和拓扑替康(Topotecan)等。其中，伊立替康在肝脏及肿瘤组织内，被羧酸酯酶催化水解生成具有较强抗肿瘤活性的SN-38(7-乙基-10-羟基喜树碱)，但转化效率不到8％。因此，直接利用SN-38分子，避开对CPT-11进行酶解从而释放SN-38的途径，可望有效提高药物的抗肿瘤效果。但是SN-38的水溶性较差，限制了其临床的应用。因此，寻找有效的喜树碱类抗癌药物的载体，可提高药物的生物利用度和疗效，增加喜树碱类抗癌药物的应用范围。

喜树碱和SN-38的结构式分别为：

文献(Koizumi,F.et al.Novel SN-38-incorporating polymeric micelles,NK012,eradicate vascular endothelial growth factor-secreting bulky tumors.Cancer research 2006,66:10048-10056)合成了聚乙二醇-聚谷氨酸的两亲性嵌段聚合物，然后在缩合剂的作用下，将SN-38嫁接到聚谷氨酸链段上，该嵌段聚合物在水中可自组装形成纳米颗粒。

公开号为CN1626082A的中国专利申请中公开了一种载有喜树碱的聚乙二醇-聚(丙交酯-己内酯)(MPEG-P(LA-co-CL))纳米粒子及其制备方法，用MPEG-P(LA-co-CL)为载体，利用MPEG-P(LA-co-CL)在水中能够自组装形成聚合物纳米粒子的性质，将喜树碱包埋到聚合物纳米粒子内部，提高了喜树碱在血液中的溶解度，延长药物在体内的循环时间，从而提高其生物利用度。

但现有的喜树碱类抗癌药物的载体，对喜树碱类抗癌药物的生物利用度以及抗肿瘤效果的提高程度仍旧较低。

辣椒碱是辣椒果实中的主要活性成分，在食物和药品上有较长时间的应用，其结构式如下：

辣椒碱(capsaicin)能通过线粒体膜透化作用和活化细胞凋亡蛋白酶来调节KB癌细胞的细胞周期进程并诱导其凋亡。此外辣椒碱还可诱导其他癌细胞的凋亡，如食道癌、结肠癌、肺癌等癌细胞，动物实验中，辣椒碱也显示了良好的抑制裸鼠前列腺肿瘤增长的作用。这些报道证实辣椒碱具有一定较强的抗肿瘤活性抗肿瘤应用前景(Brown,K.C.et al.Capsaicin displays anti-proliferative activity against human small cell lung cancer in cell culture and nude mice models via the E2F pathway.PloS one,2010,5:10243-10258)。

目前还未见将辣椒碱与喜树碱类两种抗癌药物联用的报道。

发明内容

本发明提供了一种辣椒碱-喜树碱类抗癌药物偶联物，该偶联物能有效提高喜树碱类抗癌药物的生物利用度以及抗肿瘤效果。

一种辣椒碱-喜树碱类抗癌药物偶联物，结构式如式(Ⅰ)或(Ⅱ)所示：

其中，R₁为(CH₂)_n，n＝2～4；R₂为H或OH，其中R₂为H时，R₃为H，R₂为OH时，R₃为CH₂CH₃。

本发明选用一种天然的疏水性小分子辣椒碱对喜树碱类抗癌药物的结构进行化学修饰，从而使获得的辣椒碱-喜树碱类抗癌药物偶联物能溶于药剂学上接受的溶剂(如吐温80、聚氧乙烯蓖麻油等)，可直接用于临床注射或口服给药，扩大其临床应用范围。偶联发生在喜树碱的C20位羟基上，或者发生在SN-38的C10或C20位羟基上。