[发明专利]噁唑烷酮类化合物及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及新的噁唑烷酮类化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。本发明还涉及噁唑烷酮类化合物具有较强的选择性直接抑制Xa因子的作用，并且还涉及该类化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药在制备治疗和/或预防静脉血栓栓塞性疾病的药物中的用途。

技术背景

血栓性疾病是一类严重危害人类生命健康的疾病，其特征是血栓形成后阻塞局部血流或者脱落形成栓子堵塞下游血流，从而造成组织、器官及系统缺血、坏死，其发病率、致残率、致死率和复发率都很高，是临床诊疗的难点和热点。血栓形成是冠心病、脑卒中、动脉粥样硬化心脑血管疾病的病理学基础，是涉及血管、血液、血流诸因素的病变过程。心脑血管疾病被视为21世纪人类健康最危险的杀手。据统计，全球每年约有2600万人死于各类血栓性疾病，我国每年死于心脑血管疾病的人数达到300万人以上，存活的患者75％致残，其中40％以上重残。近年来血栓性疾病对人类生命的威胁日益严重，开发安全有效的心脑血管药物已成为当务之急。

Xa因子是抗凝级联反应中的关键调节子，可促进血栓形成，因此它成为目前抗凝治疗研究中非常有前景的新靶点。高选择性的Xa因子直接抑制可不需要血浆辅助因子的参与就能发挥凝血调节作用，且对凝血过程中的相关丝氨酸蛋白酶不产生干扰，可以有效延长血浆凝血酶原时间(PT)和活化部分凝血活酶时间(APTT)。

利伐沙班(Rivaroxaban，Fig.1)是由德国拜耳公司和强生公司共同研发的一种口服小分子高选择性、可逆的直接Xa因子竞争性抑制剂，其对Xa因子的选择性高达10000倍，并已于2008年9月和10月分别在加拿大和欧盟获准上市，2009年6月在中国上市，商品名为Xarelto。Rivaroxaban能够有效抑制Xa因子参与的凝血酶原复合物活化，具有量效关系稳定、出血风险低、治疗窗宽、起效迅速、口服生物利用度高等优点。预防骨科手术后VTE，治疗急性VTE，预防房颤患者脑卒中和急性冠脉综合征。

本发明人在参考文献的基础上，设计并合成了一系列新的噁唑烷酮类衍生物。经过体外凝血和FXa抑制活性筛选，表明该类化合物具有抗血栓活性。

发明内容

本发明涉及通式Ⅰ所示的噁唑烷酮类化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，

其中，

R₁和R₂相同或不同，分别独立地选自(C₁-C₁₀)烷基、(C₃-C₇)环烷基、(C₂-C₁₀)烯基和(C₂-C₁₀)炔基，它们可以被1-3个相同或不同的R₆任选取代；

或R₁和R₂与和它们所连接的氮原子一起形成4-10元杂环基，所述杂环基可以任选被1-3个相同或不同的R₆取代；

所述杂环基除了与R₁和R₂连接的氮原子外，还可以任选含有1-4个选自N、O或S的杂原子，或任选包括1或2个碳碳双键或叁键；

R₆为(C₁-C₄)烷基；

R₃为1-3个任意选自氢、卤素、(C₁-C₆)烷基的取代基，优选氢、卤素、(C₁-C₄)烷基；

R₄为1-3个任意选自氢、卤素、(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷氧基的取代基，优选氢、卤素；

R₅为氢、卤素、(C₆-C₁₀)芳基、5-10元杂芳基、(C₁-C₃)亚烷氧基苯基的取代基，优选氢、卤素、苯基；

其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，所述芳基和杂芳基可以任选1-3个相同或不同的R₇取代；