[发明专利]一种高纯度盐酸马尼地平β晶型的制备方法

说明书

本发明公开了一种高纯度盐酸马尼地平β晶型的制备方法。该方法是将盐酸马尼地平粗品用丙酮和水的混合溶剂溶解，并向溶液中加入药用级活性炭，经保温搅拌、趁热过滤、析晶、过滤收集析出的晶体和干燥制得。采用该方法产品收率高，使用溶剂环保，干燥后溶剂残留符合要求；其制备方法简单，适合大规模生产。同时，采用本发明制备出的β晶型盐酸马尼地平，X‑衍射图谱显示产品β晶型纯度高、杂质含量低、质量稳定性好，非常适用于作为原料药贮存和制成药物制剂，为盐酸马尼地平药品的临床应用提供了安全保障。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体讲是涉及一种高纯度盐酸马尼地平β晶型的制备方法。

背景技术

盐酸马尼地平(Manidipine Hydrochloride)，化学名为1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸2-[4-(二苯甲基)-1-哌嗪基]乙基甲酯二盐酸盐，是一种亲脂性的第三代二氢吡啶类且兼有L型、T型的钙离子双通道阻滞剂，其结构式为：

盐酸马尼地平由日本武田药品工业株式会社开发，其片剂于1990年以商品名Calslot在日本上市。该药具有较强的松弛动脉平滑肌、扩张血管、降低外周血管阻力和动脉压的作用，主要用于治疗轻、中度原发性高血压，对低肾素型高血压的降压效果更明显，并能改善尿酸代谢，对伴有肾衰的高血压患者也可获得很好的效果，对于高血压合并II型糖尿病患者、糖耐量降低的患者以及老年患者均具有良好的降压作用，是理想的一线抗高血压用药。

盐酸马尼地平有α和β两种晶型，其中β晶型为临床使用晶型。β晶型为淡黄色细晶，微溶于甲醇，极微溶于乙醇、丙酮和乙醚，在水中几乎不溶，熔点174℃～180℃，热分析DSC法熔点为227.06℃。盐酸马尼地平的β晶型X-射线粉末衍射(XRD)使用Cu-Kα在反射角2θ为11.2±0.2°、12.0±0.2°、12.8±0.2°、13.7±0.2°、15.0±0.2°、16.2±0.2°、17.7±0.2°、18.2±0.2°、19.2±0.2°、21.2±0.2°、22.2±0.2°、23.0±0.2°、25.1±0.2°处有特征吸收峰。

专利CN103120651A中只提到了盐酸马尼地平β晶型为临床使用晶型，并且使用该晶型原料进行了片剂的研究，但并未涉及盐酸马尼地平β晶型的制备。

文献Chem.Pharm.Bull.，33(9)，3787(1985)给出了盐酸马尼地平β晶型的一种制备方法：用丙酮搅拌溶解α晶型的盐酸马尼地平，室温放置过夜，析晶、过滤、丙酮洗涤，于75℃～80℃真空干燥得产品。此工艺最大缺陷是必须先制得α晶型的盐酸马尼地平，再用α晶型作为转晶原料制得β晶型，工艺复杂，收率低。

专利WO2011023954A2提供了制备盐酸马尼地平β晶型的一种方法是用混合溶剂，甲醇与甲苯或乙醇与甲苯，加热溶解盐酸马尼地平，完全溶解后降温至室温，搅拌析晶12小时以上，过滤，70℃～80℃真空干燥得产品。虽然此工艺可以得到β晶型的盐酸马尼地平，但使用二类溶剂甲醇、甲苯制备药用晶型，并且存在搅拌析晶时间过长、收率低及质量不稳定的弊端，不利于工业化生产。

由于多晶型药物不同晶型生物利用度或治疗效果存在明显差异，为了最大限度的减少低效甚至无效晶型对药效的影响，确保药物临床使用的安全有效，制备高纯度的盐酸马尼地平β晶型就显得尤为重要。

发明内容

本发明的目的就是提供一种高纯度盐酸马尼地平β晶型的制备方法，该制备方法简单，产品纯度高，收率高，适合大规模工业生产。