[发明专利]Heck反应合成3－( 2，3－二氢苯并呋喃－5－基) 丙酸的方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域，更特别涉及一种通过Heck反应合成3－(2，3－二氢苯并呋喃－5－基)丙酸的方法。 

背景技术

3－(2，3－二氢苯并呋喃－5－基)丙酸(I)是合成雷美替胺(Ramelteon)的重要中间体。雷美替胺为日本Takeda公司研制的选择性褪黑激素受体激动剂，于2005年9月以商品名RozeremTM首次在美国上市，用于治疗难以入睡型失眠症，对慢性失眠和短期失眠也有确切疗效，2008年5月在日本获得批准。该药不良反应较少，长期使用不产生传统镇静催眠药物所存在的成瘾性和依赖性，是首个不作为特殊管制的失眠症治疗药物。化合物(I)虽有商品出售，但价格较高， 

WO 20080151170、WO2006030379公布了工业制备方法是以水杨醛为起始原料，在碱性条件下与氯乙酸缩合后在醋酐和醋酸钠作用下环合脱羧，得苯并呋喃，经10％Pd/C催化还原得2，3－二氢苯并呋喃，然后在N，N－二甲基甲酰胺和POCl3存在下经Vilsmeier反应，得2，3－二氢苯并呋喃－5－甲醛，继续与丙二酸发生Knoevenagel－Doebner反应生成(E)－3－(2，3－二氢苯并呋喃－5－基)丙烯酸，再经10％Pd/C催化氢化得化合物(I)，6步反应总收率约39％。此法所用原料虽价廉易得，但步骤较多，操作烦琐，且“三废”排放严重、收率低，导致化合物(I)的生产成本较高。 

发明内容

为克服现有技术中的上述问题，本发明提供了一种Heck反应合成3－(2，3－二氢苯并呋喃－5－基)丙酸的方法，该方法操作方便，周期短，后处理 方便且收率较高，适于工业化生产。 

本发明采用的技术方案是： 

一种Heck反应合成3－(2，3－二氢苯并呋喃－5－基)丙酸的方法，包括以下步骤： 

(1)式(III)化合物5-溴-2,3-二氢苯并呋喃与式(II)化合物丙烯酸甲酯在有机溶剂中，在催化剂和碱存在的条件下，在0-150℃下反应得到式(IV)化合物； 

(2)式(IV)化合物在溶剂中，在Pd/C的作用下在0-80℃催化加氢，得到式(V)化合物；及 

(3)式(V)化合物在碱溶液中发生水解反应，得到化合物(I)3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸； 

进一步地，在步骤(1)中，有机溶剂选自DMF、DMSO、DMAC、DMP、NMP、乙腈、四氢呋喃、甲苯和二氧六环中的一种或几种。 

进一步地，在步骤(1)中，催化剂选自Pd(OAc)₂、Pd(dba)₂、Pd(L-proline)₂、PdCl₂、Pd2(dba)₃、PdCl(allyl)₂及PdCl₂(cod)中的一种或几种。 

进一步地，在步骤(1)中，碱选自NaHCO₃、Na₂CO₃、K₂CO₃、Na₃PO4、Na₂HPO₄、NaH₂PO₄、K₃PO₄、K₂HPO₄、KH₂PO₄、NaOAc、KOAc、TEA、DIPEA、吡啶及哌啶的一种或几种。 

优选地，在步骤(1)中，反应的温度为100-130℃。 

进一步地，在步骤(2)中，所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯化碳和水中的一种或几种。 

优选地，在步骤(2)中，反应的温度为50-60℃。 

进一步地，在步骤(2)中，碱选自氢氧化钠、氢氧化锂及氢氧化钾中的一种或几种。 

与现有技术相比，本发明具有以下优点：本发明提供了一种Heck反应合成3－(2，3－二氢苯并呋喃－5－基)丙酸的方法，该方法只用三步即可合成到目标分子，原料易得且价廉，合成周期简短，操作方便，第一步巧妙地利用Heck反应构建了碳链，收率较高，后处理方便，适合规模化工业化生产。 

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行进一步详细说明。 

实施例1