[发明专利]一种含氮七元环衍生物的工业生产方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机合成领域，具体地，涉及一种含氮七元环衍生物的工业生产方法。

背景技术

含氮七元环衍生物被广泛的应用于电子、生物、医药、材料等多种领域。

如咪达唑仑，作为一种抗焦虑、镇静、安眠、肌肉松弛、抗惊厥作用的药品。由于药理作用快，代谢灭活快，持续时间短，被广泛的应用于治疗各种失眠症、睡眠节律障碍，注射剂还被广泛用于内窥镜检查及手术前给药。因此，其药物前体往往受到制药领域的广泛关注。

最常用的药物中间体如下结构式所示：

但是现有的制备方法中，针对该化合物的合成方法如下方程式所示：

从上述合成路线中可以发现，现有的技术中，针对该化合物的合成往往存在合成路线冗长、步骤复杂、副产物复杂、分离不易等问题，进而降低了生产效率、提高了生产成本。

发明内容

本发明旨在克服上述缺陷，提供一种操作简单、成本低廉、后处理方便、产率高、适用于工业生产的制造方法。

本发明提供了一种含氮七元环衍生物的工业生产方法，其特征在于：由化合物A和化合物B在酸催化的条件下发生成环反应生成含氮七元环衍生物；

上述化合物A的结构式如下所示：

上述化合物B的结构式如下所示：

上述含氮七元环衍生物的结构式如下所示：

其中，上述R₁、R₂或R₃可选自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基；

R₄可选自氨基、胺基、卤素、羟基、羰基；

R₅可选自氨基、胺基、硝基。

本发明提供的一种含氮七元环衍生物的工业生产方法，还具有这样的特点，即、上述R₁和R₂为成环状结构；

该环状结构可以为三元烷基环、取代的三元烷基环、三元杂环、取代的三元杂环；四元烷基环、取代的四元烷基环、四元杂环、取代的四元杂环、四元芳香环、取代的四元芳香环；五元烷基环、取代的五元烷基环、五元杂环、取代的五元杂环、五元芳香环、取代的五元芳香环；六元烷基环、取代的六元烷基环、六元杂环、取代的六元杂环、六元芳香环、取代的六元芳香环；喹啉环、取代的喹啉环等。

即、如下结构式所示的结构：

值得注意的是，在本发明中，当反应产物为三元或四元环时，容易破环，且副产物较多。

此外，本发明提供的一种含氮七元环衍生物的工业生产方法，还具有这样的特点，即、上述化合物B还可以为如下结构式所示的化合物与氨气的混合物，

其中,上述化合物与氨气的摩尔比为1:2-4；

上述化合物与化合物A的摩尔比为0.8-1.5:1。

上述的含氮七元环衍生物为咪达唑仑中间体，其结构式如下所示：

当用于合成上述咪达唑仑中间体时，最优选的化合物A的结构式如下所示：

最优选的化合物B选自如下结构式所示的化合物之一：

值得指出的是，上述化合物B的结构中，NH₂基团之一或全部可以为羟基、卤素和硝基取代。

本发明提供的一种含氮七元环衍生物的工业生产方法，还具有这样的特点，即、具体生产工艺如下所示：

步骤一、将化合物A、化合物B和酸投入反应釜；

其中，上述化合物A和化合物B的摩尔比为1：0.8-1.5，优选为1：1-1.1。

上述酸的和化合物A的摩尔比为0.01-4，优选为0.1-3。

上述酸选自质子酸、路易斯酸中的任一一种。

在上述步骤一中，根据原料活性和对空气敏感性的不同，可选择将反应在保护气的保护下进行。

当目标产物为上述咪达唑仑中间体时，无需氮气保护。

在上述步骤一中，根据原料物理性质和投料量的不同，可选择无溶剂反应或加入溶剂的反应，如需加入溶剂的情况，优选采用苯等可用于带出反应过程中水分的溶剂。

当目标产物为上述咪达唑仑中间体时，在工业化大生产的前提下，无需溶剂可直接投料进行反应。

步骤二、在30-120℃的温度下边分水边反应2-15小时；