[发明专利]一种喹诺酮衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种喹诺酮衍生物，更具体地说一种莫西沙星已知杂质化合物B的制备方法。

背景技术

莫西沙星（moxifloxacin），化学名为1-环丙基-7-{（S,S）-2,8-重氮-二环[4.3.0]壬-8-基}-6-氟-8-甲氧-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸，是德国拜耳（Bayer）公司研发的新型氟喹诺酮类抗菌药，1999年首先在德国和美国上市，在中国上市的有片剂、胶囊剂及注射液。本品具有广谱、高效、低毒、无明显光毒性优点。常用于治疗呼吸道类感染（如肺炎，慢性鼻窦炎，慢性支气管炎等）。

在莫西沙星的制备过程中，因其喹啉骨架上容易发生其他位置上的取代反应从而产生杂质，因此对莫西沙星杂质的相关研究意义非常重大，它可以用于莫西沙星生产中的杂质定性和定量分析，从而提高莫西沙星的质量标准，以确保制备出符合质量标准的产品，保障用药安全。

《欧洲药典》报道了莫西沙星一种已知杂质，其结构式如下：

            化合物B

关于化合物B，化学名为1-环丙基-6,8-二甲氧基-1,4-二氢-7-[(4aS, 7aS)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-4-氧代-3-喹啉羧酸。大多数文献仅描述了对该杂质的鉴定及分析，未给出明确的合成方法。如文献J Pharm Biomed Anal 2009，117中提出可以基于莫西沙星的制备过程中来合成该化合物，但使用的起始物料2,4-二氟-3,5-二甲氧基苯甲酸价格昂贵且不易得。

发明内容

本发明的目的是提供一种更简单、更成本有效的用于制备上述莫西沙星已知杂质的方法。

具体地说，本发明采用的是以下技术方案：

一种喹诺酮衍生物的制备方法，其特征在于，

               （I）                                              化合物B

在极性有机溶剂中，在80-160℃的温度下，使式I化合物与甲醇钠反应，获得化合物B。

优选地，所述极性有机溶剂是选自二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇中的任一种或多种的组合。

优选地，反应温度为100-145℃。

优选地，反应中所用的甲醇钠是摩尔过量的。在一个优选实施方案中，反应中所用的式I化合物与甲醇钠的摩尔比为1：5-10，更优选为1：5-8。

本发明的优点：

本发明的制备方法与现有技术相比，合成路线短，原料易得，操作简单，所得产品纯度较高，便于做对照品研究。

具体实施方式

本发明的目的是提供一种上述莫西沙星已知杂质的制备方法。

本发明采用的技术方案是：

一种化合物B的制备方法，包括式I所示的化合物与甲醇钠进行反应，反应完成后经后处理得化合物B。

   

         （I）                                                 化合物B

所述的步骤中，反应溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇中的一种或多种。

在所述步骤中，反应温度为80～160℃，进一步地优选100℃

本发明以莫西沙星和甲醇钠为原料，通过取代反应制备莫西沙星的一种杂质（化合物B），其合成路线短，原料易得，操作简单，所得产品纯度较高，便于做对照品研究。

应该理解，本领域技术人员基于此处公开的内容，可以对本发明进行各种不偏离本发明精神和范围内的各种修改和改进。另外，此处提供的实施例仅用于说明本发明的目的，而不应解释为对本发明的限制。

下面结合具体实施例对本发明作进一步详细描述。

实施例1：1-环丙基-6,8-二甲氧基-1,4-二氢-7-[(4aS,7aS)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-4-氧代-3-喹啉羧酸的制备

莫西沙星（购自安徽美诺华药物化学有限公司）(10g,0.025 mol)，100ml甲醇和甲醇钠(9g，0.167mol)投入至高压釜内，升温至反应温度145℃反应18小时。反应液进行减压浓缩然后加入70ml水，调溶液PH值至7.5，用200ml二氯甲烷萃取，萃取的有机层加无水硫酸钠干燥1h，干燥完后将有机层减压浓缩得到固体7g，HPLC检测纯度为98.5%。