[发明专利]艾立替尼的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种用于治疗非小细胞肺癌的药物艾立替尼的制备方法。

背景技术

艾立替尼(Alectinib)是由罗氏公司(Roche)的分公司日本中外制药株式会社(Chugai Pharmaceutical)开发的一种新间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂，用于治疗ALK基因重排的非小细胞肺癌患者，由于其对克唑替尼(Crizotinib)耐药的患者仍然有效，且能显著减少脑转移，该药2013年9月被美国FDA授予“突破性治疗药物”的地位，2014年7月在日本获准上市。因该药还不具有标准的中文译名，故本申请人在此将其音译为“艾立替尼”。

艾立替尼(Alectinib)的化学名为：9-乙基-6，6-二甲基-8-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈(I)，其结构式为：

原研公司的PCT专利WO2010143664和WO2012023597以及《Bioorganic&Medicinal Chemistry》2012年第20卷第1271-1280页和《J.Med.Chem.》2011年第54卷第6286-6294页等文献均报道了艾立替尼的合成方法，其制备主要有两条合成路线。

第一条路线是以7-甲氧基-3，4-二氢萘-2(1H)-酮(1)为起始原料，经双甲基化反应(step 1)、6-溴代(step 2)以及与肼的环合反应(step 3)制得中间体6，6-二甲基-8-甲氧基-9-溴-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈基(4)(step 4)，中间体4经甲氧基水解(step 5)、三氟甲磺酸酯化(step 6)和与哌啶环的缩合制得中间体6，6-二甲基-8-(4-吗啡啉哌啶-1-基)-9-溴-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈基(7)(step 7)。中间体7与(三异丙基甲硅烷基)乙炔在钯催化剂、2-二环己基磷-2，4，6-三异丙基联苯配体以及碳酸铯等作用下，发生偶联反应生成炔烃衍生物(8)，化合物8经炔基还原成乙基从而制得目标化合物艾立替尼(I)。

第二条路线通过3-碘-4-乙基叔丁基苯(9)与丙二酸单叔丁酯(10)缩合制得中间体(11)(Step 1)，该中间体与3-硝基苯腈缩合制得3-羧基吲哚衍生物(12)(Step 2)，中间体12通过其中的碘与4-吗啡啉哌啶发生碘代反应制得中间体(13)(Step 3)，后经羧基水解(Step 4)和环化(Step 5)得到目标化合物艾立替尼(I)。

分析上述两条合成路线，核心的吲哚环形成步骤，分别采用了肼与羰基的缩合(路线一的Step 3)或硝基(还原后成氨基)与羰基的缩合(路线二的Step 2)。由于成环的两个底物分别含有卤素、羰基、羧基、氨基、氰基等多个官能团，使得反应过程相当复杂，副反应增多，纯化困难，而且涉及的反应原料及中间体大多较难获得。所以针对现存工艺中存在的缺陷，开发工艺简洁、经济环保且质量上乘的制备技术，尤其是寻求能够适应工业化生产的工艺技术，对该药品的经济和社会效益提高有着重要的现实意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种原料易得、工艺简洁、经济环保且适合工业化生产的艾立替尼的制备方法。

为实现上述发明目的，本发明采用了如下主要技术方案：一种艾立替尼(Alectinib，I)的制备方法，