[发明专利]艾立替尼的制备方法

权利要求书

1.一种艾立替尼(I)的制备方法，

其制备步骤包括：6-氰基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯或6-氰基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯与4-乙基-3-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-α，α-二甲基苯甲醇在催化剂作用下发生缩合反应分别制得6-氰基-2-[2-[4-乙基-3-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)苯基]丙烷-2-基]-1H-吲哚-3-羧酸甲酯或6-氰基-2-[2-[4-乙基-3-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)苯基]丙烷-2-基]-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；6-氰基-2-[2-[4-乙基-3-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)苯基]丙烷-2-基]-1H-吲哚-3-羧酸甲酯或6-氰基-2-[2-[4-乙基-3-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)苯基]丙烷-2-基]-1H-吲哚-3-羧酸乙酯经水解反应均制得6-氰基-2-[2-[4-乙基-3-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)苯基]丙烷-2-基]-1H-吲哚-3-羧酸；6-氰基-2-[2-[4-乙基-3-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)苯基]丙烷-2-基]-1H-吲哚-3-羧酸在碱促进剂作用下发生环合反应制得艾立替尼(I)。

2.如权利要求1所述艾立替尼(I)的制备方法，所述原料6-氰基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯或6-氰基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯的制备步骤包括：6-氰基-1H-吲哚先与三氯乙酰氯发生酰化反应，继而分别与甲醇或乙醇发生酯化反应制得6-氰基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯或6-氰基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯。

3.如权利要求1所述艾立替尼(I)的制备方法，所述原料4-乙基-3-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-α，α-二甲基苯甲醇的制备步骤包括：4-乙酰基-2-溴-乙苯与4-(吗啉-4-基)哌啶发生取代反应生成4-乙酰基-2-(4-吗啉-4-基-1-哌啶基)乙苯；4-乙酰基-2-(4-吗啉-4-基-1-哌啶基)乙苯经格氏反应制得4-乙基-3-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-α，α-二甲基苯甲醇。

4.如权利要求1所述艾立替尼(I)的制备方法，所述缩合反应的原料6-氰基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯或6-氰基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯与化合物4-乙基-3-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-α，α-二甲基苯甲醇的投料摩尔比为1∶0.5-1.5。

5.如权利要求1所述艾立替尼(I)的制备方法，所述缩合反应的催化剂为三氟醋酸、三氟甲磺酸、甲基磺酸、三氟化硼或三氯化硼。

6.如权利要求1所述艾立替尼(I)的制备方法，所述缩合反应的溶剂为二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙腈、甲苯、四氢呋喃、碳酸二甲酯或二氧六环。

7.如权利要求1所述艾立替尼(I)的制备方法，所述缩合反应的温度为-25～50℃。

8.如权利要求1所述艾立替尼(I)的制备方法，所述水解反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、三氟乙醇、六氟异丙醇、1-氟-2-氯乙烷。

9.如权利要求1所述艾立替尼(I)的制备方法，所述环合反应的碱促进剂为三乙胺、吡啶、N-甲基吗啡啉、二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、碳酸钾、碳酸锂或叔丁醇钾。

10.如权利要求1所述艾立替尼(I)的制备方法，所述环合反应的的温度为50～120℃。