[发明专利]具有光学活性的3-乙烯基吲哚啉类衍生物及其不对称合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及具有光学活性的3-乙烯基吲哚啉类衍生物及其不对称合成方法。

背景技术

吲哚啉类衍生物是一类极为重要的杂环类化合物，广泛存在于多种天然产物和药物分子中，其广泛的生物活性引起了越来越多化学工作者的兴趣。

吲哚啉类化合物的高效高选择性的合成方法，一直受到化学家们的广泛关注。而传统的合成有光学活性的吲哚啉骨架的方法主要有以下三种：对外消旋的吲哚啉进行拆分，对吲哚类化合物的不对称氢化，以及对卤素取代的芳基胺类化合物的偶联反应。这些方法虽然各有其特点和优势，但总体来看，存在原料不易得，官能团局限性大，步骤繁琐，以及操作成本较高等缺点。

我们利用简单的起始原料，以硫叶立德为关键试剂，在金属钯催化的作用下，高效高立体选择性的合成了具有光学活性的吲哚啉类骨架化合物，并实现了对于有抗菌活性的吲哚啉并恶唑啉酮类化合物的合成转换，进一步验证了该方法的实用性。

发明内容

本发明目的在于提供一种具有光学活性的3-乙烯基吲哚啉类衍生物及其制备方法。该方法通过由三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿加合物和手性亚磷酰胺配体催化4-乙烯基苯并噁嗪酮与稳定硫叶立德经脱羧烯丙基化/环化串联反应，可高效、高对映选择性地合成具有光学活性的3-乙烯基吲哚啉类衍生物。

本发明提出的一类具有光学活性的3-乙烯基吲哚啉类衍生物，其特征是具有通式Ⅰ所表示的结构式，

式I中R¹为氢、4-氟、5-甲基、5-甲氧基、5-溴、6-氯、7-氟；

R²为苯基、对甲氧基苯基、对甲基苯基、对氟苯基、对氯苯基、邻氟苯基、间溴苯基、2-噻吩、2-呋喃、乙氧基、苯乙烯基、异丁基。

上述以通式I所表示的具有光学活性的3-乙烯基吲哚啉类衍生物的不对称合成方法，其步骤为：在金属催化剂三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿加合物与配体IV的存在下，于氯仿溶剂中，使通式Ⅱ和通式Ⅲ表示的化合物经脱羧烯丙基化/环化串联反应得到，合成路线如下：

式I中R¹为氢、4-氟、5-甲基、5-甲氧基、5-溴、6-氯、7-氟；R²为苯基、对甲氧基苯基、对甲基苯基、对氟苯基、对氯苯基、邻氟苯基、间溴苯基、2-噻吩、2-呋喃、乙氧基、苯乙烯基、异丁基；式Ⅱ﹑Ⅲ中R¹、R²的定义与式I中R¹、R²的定义相同，其中Ts为对甲苯磺酰基，dba为二亚苄基丙酮，CHCl₃为氯仿。

按上述方案，所述通式Ⅱ表示的化合物和通式III表示的化合物的摩尔比为1:1.5-1:3。

按上述方案，所述金属催化剂三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿加合物的用量按摩尔比计为通式Ⅱ表示的化合物的2.5-10wt％。

按上述方案，所述配体IV和金属催化剂三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿加合物的摩尔比为2.2-4.4:1。

按上述方案，所述的反应时间为12-72h。

按上述方案，所述的产率：63-99％，非对映异构性比例dr〉99.5％，对映体过量ee 83-99％。

上述方法具体步骤为：在室温下，将金属催化剂三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿加合物与配体IV溶于氯仿中，在氮气保护下搅拌，然后降温至-40至-20摄氏度，随后加入通式Ⅱ表示的化合物，继续保持温度进行搅拌后，再将通式III表示的化合物加入到反应体系中，将反应混合物继续保持温度反应直到TLC检测反应完全，以V_石油醚/V_乙酸乙酯＝30:1-12:1柱层析直接得到式I目标产物。

本发明的有益效果：本发明通过采用环加成的方式，仅需一步操作，即可在三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿加合物和手性亚磷酰胺配体催化下使4-乙烯基苯并噁嗪酮与稳定硫叶立德进行脱羧烯丙基化/环化串联反应，高效、高对映选择性地合成具有光学活性的3-乙烯基吲哚啉类衍生物，收率63-99％，dr〉99.5％，ee83-99％。

具体实施方式

下面通过实例来具体说明本发明的Ⅰ式中化合物的制备方法。这些实例仅对本发明进行说明，而不对本发明进行限制。

下述实施例合成的化合物的立体构型经X光单晶衍射确证，产物的非对映异构体比例dr用400兆核磁共振波谱仪测定，对映体过量ee值用手性HPLC仪测定；HPLC分析用手性AD-H，AS-H，OD-H，IC-H柱。