[发明专利]一种新固体形式的奥拉西坦及其制备方法、用途和药物

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种奥拉西坦及其制备方法、用途和药物，尤其涉及一种痴呆治疗药奥拉西坦新固体形式及制备方法、用途和含其药物。

背景技术

药物的固体形态不同往往会导致理化性质，如溶解度、溶出度、稳定性、引湿性等的不同，进而影响生物利用度、药效和毒副作用；在制剂的研究中，药物的不同固体形态具有不同的颗粒性质及粉体性质，如粒子的外观、大小、孔隙率、粉末的流动性，这些都会影响制剂产品的制备工艺及质量，甚至临床疗效，所以药物固体形态的选择是制剂研究中要考虑的重要因素。因此，对API固体形态的研究目前已成为新药开发中的一个重要方面。药物的固体形态种类主要有多晶型、盐、水合物或溶剂化物以及共晶(cocrystal)。

共晶是一类已为人所知但研究较少的固体存在形式，英国剑桥结构数据库(CSD)收录的共晶仅1950多种，远远低于其他固体形态的数量。药物共晶，指的是活性药物成分(active pharmaceutical ingredient，API)与共晶形成物(cocrystal former，CCF)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中，API和CCF的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。与盐类、溶剂化物等其他固体形态相比，共晶在药物研发中有着更大的优势。首先，对于盐来说，因为成盐依赖于离子态的API与酸或碱之间的静电引力作用，所以成盐仅仅适用于可电离的药物，而共晶中API和CCF之间依赖的是分子间作用力，共晶是中性分子间连接的产物。也就是说，对于那些不可解离的药物，共晶是一种重要的改变固体形态的手段。其次，相对于溶剂化物来说，目前药学上可接受的溶剂种类很少，并且由于在固体中溶剂分子容易迁移并且有很高的蒸气压，溶剂化物易于发生去溶剂化而转化成无定形或结晶型。共晶中CCF极少有易挥发或升华的特性，发生相分离等物理变化的情况也就很少，晶体更加稳定。因此，药物共晶作为一种改善药物活性成分(API)物理化学特性的固体形态，具有种类多、适用范围广、稳定的优点，近年来越来越受到重视，具有很大的应用潜力。

奥拉西坦，化学名称为4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，分子式为C6H10N2O3，分子量为158.16，结构如式1所示。奥拉西坦为白色结晶性粉末；无臭，味微甜；在水中易溶，在甲醇或乙醇中极微溶解，在丙酮、三氯甲烷或苯中几乎不溶。熔点为166-170℃。

奥拉西坦是一种促智药物，可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，提高大脑中ATP(三磷酸腺酐)/ADP(二磷酸腺酐)的比值，使大脑中蛋白质和核酸的合成增加，促进脑代谢，并透过血脑屏障对特异性中枢神经道路有刺激作用；可改善老年性痴呆和记忆障碍症患者的记忆和学习功能，广泛用于轻中度血管性痴呆、老年性痴呆以及脑外伤等症引起的记忆与智能障碍的治疗，疗效确切，安全性好，是临床应用良好的抗痴呆治疗药物，深受医生和患者的认可。随着人口老龄化进程的加快，痴呆患病率不断上升，痴呆症治疗药物市场规模迅速扩大，已成为畅销药物。因此痴呆药物领域越来越受到关注，成为医药行业新药研发的热点。

目前针对奥拉西坦固体形态的研究不太多，主要涉及一些新晶型、水合物的开发和利用，而本发明致力于提供一种全新的固体形式的奥拉西坦。

发明内容

本申请人长期致力于奥拉西坦原料药的深度和广度研究，以期开发出多种形式的奥拉西坦原料药用于药物制剂。

本发明的一个目的是提供一种全新固体形式的奥拉西坦，并对其结构进行表征。该新固体形式的奥拉西坦提高了原料药的溶解性、稳定性和生物利用度。

本发明的另一个目的是提供制备上述新固体形式的奥拉西坦的方法。

本发明的再一个目的是提供上述新固体形式的奥拉西坦的用途和包含该新固体形式的奥拉西坦的药物。

本发明所述的目的是通过以下技术方案实现的。

一种新固体形式的奥拉西坦，其具有如式(I)所示的结构，该新固体形式的奥拉西坦是以奥拉西坦为药物活性成分(API)，以牛磺酸为共晶形成物(CCF)，由一个奥拉西坦分子与一个牛磺酸分子通过氢键结合在一起组成基本结构单元的药物共晶。