[发明专利]一种噁唑烷酮类抗菌药磷酸盐及其制备方法

说明书

本发明公开了一种噁唑烷酮类抗菌药磷酸盐及其制备方法，涉及噁唑烷酮类抗菌药(S)‑N‑[[3‑[3‑氟‑4‑(4‑(2‑吡啶)‑1H‑吡唑‑1‑基)苯基]‑2‑氧代‑5‑噁唑烷基]甲基]‑乙酰胺二磷酸盐的制备及表征。本发明所要解决的问题是提高(S)‑N‑[[3‑[3‑氟‑4‑(4‑(2‑吡啶)‑1H‑吡唑‑1‑基)苯基]‑2‑氧代‑5‑噁唑烷基]甲基]‑乙酰胺在水中的溶解性，通过制备其稳定的二磷酸盐，本发明所涉及的(S)‑N‑[[3‑[3‑氟‑4‑(4‑(2‑吡啶)‑1H‑吡唑‑1‑基)苯基]‑2‑氧代‑5‑噁唑烷基]甲基]‑乙酰胺二磷酸盐具有优良的水溶性，可有效提高药物在体内的抗菌活性。

技术领域

本发明属于医药领域，特别涉及噁唑烷酮类抗菌药二磷酸盐及其制备方法

技术背景

(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-(2-吡啶)-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺是新一代抗革兰氏阳性菌候选药，特别是对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)等耐药革兰氏阳性菌具有优良的体内外抗菌活性。但其在水中的溶解度低，不利于给药，在药物评价过程中容易造成组内差异，阻碍药物的进一步转化。

发明内容

本发明提供一种(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-(2-吡啶)-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺二磷酸盐(式I)及其制备方法，采用HPLC法或¹H-NMR内标法测定制备的二磷酸盐中(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-(2-吡啶)-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺的含量，采用钼蓝分光光度法测定二磷酸盐中磷酸根的含量，通过TG/DSC测定制备得到的二磷酸盐的熔点及结晶水含量。通过C57小鼠系统感染模型比较二磷酸盐同裸药(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-(2-吡啶)-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺、上市药物利奈唑胺的治疗效果。

其中n＝0-4

本发明所涉及的两种(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-(2-吡啶)-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺二磷酸盐的制备方法：

方法一为将(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-(2-吡啶)-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺加入到溶剂中，将体系温度调整至0℃-30℃，搅拌均匀后，加入磷酸，搅拌过夜，过滤，用溶剂洗涤，所得固体在0-80℃真空干燥24小时。

上述反应中，发明人优选了所需的有机溶剂，选择溶解性较好的丙酮作为反应溶剂，并且为三类溶剂，毒性较小。避免了溶解性不好的溶剂在做反应溶剂时对反应转化率的影响，避免了毒性较大的溶剂作为反应溶剂时溶剂残留的问题。

进一步的，发明人考察了溶剂为丙酮时，反应温度对转化率的影响，确定了反应温度在20至30℃区间反应最为快速和经济。避免了低温反应时转化速率慢的问题。

进一步的，发明人优选加入磷酸的量为2-6倍当量，最优选的是加入85％含量的磷酸2-4倍当量。

进一步的，发明人优选了过滤时洗涤滤饼的有机溶剂为丙酮，二氯甲烷，乙酸乙酯，乙醇，甲醇，N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，四氢呋喃中的一种或几种，最优选的为与反应溶剂一致的有机溶剂，如丙酮。