[发明专利]以手性化合物为配体的钌(II)配合物及其合成方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及以手性4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮为配体的钌(II)配合物及其合成方法和应用。 

背景技术

癌症主要是指恶性肿瘤，是一类严重危害人类健康的多发病和常见病，它严重危害着人类生命与健康。由于受到环境污染等各种外界因素影响，目前，癌症的发生率正处于快速上升阶段。据统计，全世界因癌症而引起的死亡率已经处于仅次于心脑血管疾病之后的第二位。因此，研究和开发新型抗癌药物是医药界的重大战略和热点之一。化学药物治疗(即化疗)是治疗恶性肿瘤的主要手段之一，临床上应用普遍，占有十分重要的地位。 

以经典铂类抗癌药物的研发成功为开端，金属基抗肿瘤配合物的研究经过几十年的发展，仍然方兴未艾。铂类抗肿瘤配合物作用机制确切，但毒副作用也比较大，且在长期临床应用后导致的肿瘤耐药性也比较突出。这些不足限制了铂类药物的应用，促使研究人员进一步致力于开发药效更好、毒副作用更小的非铂类金属抗肿瘤药物。因此，研究其它金属基抗肿瘤配合物就显得更为重要，对于完全新型的无机抗肿瘤药物的研发突破意义重大。其中，以Ru(II)/Ru(III)为活性金属中心的抗肿瘤配合物研究是一个重要方向，与铂类配合物的研究具有较好的相关性。在已经报道的Ru(II)/Ru(III)金属配合物中，大多数对某些特定肿瘤细胞株表现出良好的增殖抑制活性，如1980年，Clarke等较早研究了钌配合物fac-[RuCl₃(NH₃)₃]和cis-[RuCl₂(NH₃)₄]Cl的抗肿瘤活性；该研究表明，它们具有很强的抗癌活性，同时毒副作用较低(Clarke M J,Metal Ions in Biological Systems,New York:Marcel Dekker,Inc.1980,11,231)。而少数配合物甚至已经进入临床Ⅰ期和Ⅱ期研究阶段，如Alessio等人合成了咪唑鎓盐(ImH)[trans-[RuCl₄(DMSO)(Im)]，是已进入II期临床研究阶段的钌配合物，其对乳腺癌、肺癌等的转移具有很高的活性(Sava G,et al.Anticancer Res.,1999,19,969)。 

另一方面，手性是生物系统的基本特征。许多包括酶、受体、载体等在内的内源性物质都具有手性，人体的手性环境和特异的对映体相互作用，导致手性药物对映体在药代动力学和药效学上的立体选择性差异，使临床应用手性药物出现复杂性。例如(+)-丙氧芬具有止痛作用，而(-)-丙氧芬有镇咳作用；镇静药肽胺哌啶酮(Thalidomide，反应停)在西方用于妊娠止吐，却使6000例胎儿致残(海豹儿)。后来研究发现，这是由于该药物包括一对手性对映体， 其立体选择性造成：R-型具有镇静作用，S-型及其体内的两个代谢产物则具有严重的胚胎毒性和致畸作用(Purser S.,Moore P.R.,Swallow S.,Gouverneur V.,Chem.Soc.Rev.,2007,37,320.)。近年来，手性药物在临床上应用其单一对映体药物已成为趋势。鉴于药品生产技术、成本和药物内在药理活性等方面的具体情况，虽然不是绝对地要求所有消旋体药物在临床药用上都拆分成单一对映体药物，但是不应否认单一对映体药物比外消旋体显示出更好的疗效和更高的安全性等优点。 

本申请人之前申请的公开号为CN103497155A和CN103483256A的发明专利，公开了一对具有手性特征的4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮有机物对映体，分别为(+)-4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮和(–)-4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮。目前还未见有以该手性4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮作为活性配体的金属配合物的合成及药理活性研的相关报道。 

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供以手性4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮为配体的钌(II)配合物，以及它们的合成方法和应用。 

本所述的以手性4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮为配体的钌(II)配合物，它们的结构式分别如下述式(I)、式(II)所示：