[发明专利]苯磺酰胺衍生物、制备方法及治疗用途

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，涉及一类各种不同类型取代的苯磺酰胺衍生物、制备方法、组合物。本发明还涉及该类化合物在用于制备下述一种或多种疾病的治疗药物中的用途：自身免疫性疾病、炎性疾病、心血管疾病、神经变性疾病、变态反应、哮喘、胰腺炎、多器官衰竭、肾脏疾病、血小板聚集、癌症、精子活动力、移植排斥、移植物排斥和肺损伤，特别是癌症。该类化合物对人肺癌、结肠癌、乳腺癌、肝癌等多种肿瘤细胞均表现出良好的广谱抑制活性。

背景技术

近年来，恶性肿瘤已成为我国城乡居民的首位死因，死亡率呈增长趋势，化疗药物是治疗肿瘤的主要方法。而传统的细胞毒类抗肿瘤药物存在选择性低，副作用大等严重的缺点，靶向抑制剂可以作用于肿瘤细胞，有望减少上述缺点。

磷脂酰肌醇3激酶                                                是脂激酶家族成员，在哺乳动物细胞内，PI3K根据其结构和生物功能可主要分为三型。I型是受体调控的4,5-二磷酸磷脂酰肌醇[PtdIns(4,5)P2] 激酶，可分为IA和IB两个亚型。IA亚型是由调节亚基p85和催化亚基p110组成的异质二聚体。IB亚型即，是由催化亚基和p101调节亚基构成的异质二聚体。

PI3K-AKT-mTOR信号通路可以被多种途径激活，包括酪氨酸激酶受体如表皮生长因子受体（EGFR），胰岛素样生长因子受体（IGFR），G蛋白偶联受体（GPCRs）等。激活后的PI3K催化肌醇在D3位的磷酸化，磷酸化的产物3，4，5-三磷酸磷脂酰肌醇[PtdIns(3,4,5) P3, PIP3]在磷脂酰肌醇依赖性激酶（PDK-1）的作用下直接与蛋白激酶B（AKT）的PH结构域结合，促进AKT的Thr308的磷酸化，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物2（mTORC2）能使Ser473磷酸化，Thr308和Ser473的磷酸化是AKT活化的必要条件。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（Mammalian target of rapamycin, mTOR）是AKT的重要底物之一，具有丝氨酸/苏氨酸（Ser/Thr）蛋白激酶活性。AKT激活mTOR通过直接磷酸化mTOR，或者使AKT磷酸化后形成的结节性复合物2（Tuberous sclerosis complex 2, TSC2）失活，达到mTOR的激活。mTORC1的下游效应子主要是核糖体p70S6激酶蛋白（S6K1, Ribosomal p70S61 kinase）和翻译抑制因子4EBP1，有调节蛋白质翻译和提高细胞增殖、存活及促血管生成的作用。

PI3K通路通过PI3K的负调控因子蛋白磷酸酶（Phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome, PTEN）来调节和抑制PIP2向PIP3的转化。在恶性肿瘤中，常见PTEN的缺失或突变使细胞对生长因子的依赖减小，细胞凋亡变慢，促进肿瘤细胞的侵袭。同时编码p110α亚基的基因PIK3CA在超过15%的实体瘤中过表达。此外，几乎所有的I型PI3Ks都可由于p85调节亚基的突变而被激活。

PI3K通路的异常激活可以引起一系列的反应，包括细胞的生长、增殖或转移、上皮细胞向间叶细胞的转变以及血管的生成。因而，PI3K通路的抑制成为近年来肿瘤治疗领域非常有前景的治疗策略。

与mTOR抑制剂相比，PI3K-mTOR的双重抑制剂可以通过该信号通路上的多点进行抑制，同时防止AKT介导的信号的增加，达到抗肿瘤效果增强的作用。另外，PI3K的p110亚基和mTOR的催化结构域之间的结构相似性极大的推动了该类双重抑制剂的发展。

渥曼青霉素（wortmannin）和LY294002是第一代PI3K抑制剂，这两种抑制剂对PI3K无选择性，因而毒性较大。许多靶向PI3K的化合物已进入临床，其中大部分是PI3K/ mTOR双重抑制剂，显示了良好的治疗潜力。

发明内容

本发明首先涉及一类如式(A)所示的各种不同类型取代的苯磺酰胺衍生物或其溶剂化物、药学上的盐、前体药物或多晶型物：

其中：

R₁基团可分别独立地选自：氢、卤素、腈基、硝基、羟基、羧基、取代或未取代的C1-8酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C1-8烷氧基，可以为单、双或多取代；

R₂基团可分别独立地选自：氢、取代或未取代的C1-8烷氧基、卤素；