[发明专利]一种地克珠利的制备方法

说明书

本发明涉及一种兽药地克珠利的制备方法。文献报道地克珠利的合成是以2，6‑二氯对硝基苯胺或是3，4，5‑三氯硝基苯为起始原料，经过重氮化、取代、还原等反应制得共同中间体3。现有工艺步骤较多，整体收率不高，使得地克珠利原料及其制剂价格居高不下。本发明提供了一种地克珠利的合成工艺，具体的说是中间体3与亚硝酸钠反应经过还原制得中间体4，经过环合、扩环即可获得产品，路线中不使用柱层析手段，该工艺缩短了反应步骤，适合工业化生产。

技术领域：本发明涉及一种兽药地克珠利的制备方法，属于化学合成技术领域。

背景技术：地克珠利是由比利时杨森开发的非离子型抗球虫药，于1992年在欧洲上市。鸡球虫是造成养殖业重大损失疾病之一。球虫是在全世界分布的一种寄生虫，据统计每年因为球虫病造成的损失达到22多亿美元。地克珠利是新一代化学合成的抗球虫药，与传统药物相比具有高效、广谱、安全、无残留、稳定等优点，被认为是目前世界上最新、效果最好的抗球虫药之一。

由于地克珠利抗球虫的优越性能，已经引起国内外的关注，但是国内外报道的合成路线步骤较多，有些物料难以获得，整体收率不高，并且国外报道的路线经过两步柱层析，工业上难以实现，成本较高，使得地克珠利原料及其制剂价格居高不下。因此，如果能开发出一条工业上简单易行、收率高、成本低的路线，不仅会获得显著的经济利益，还具有重要社会意义。

文献报道地克珠利的合成是以2，6-二氯对硝基苯胺(物料1)或是3，4，5-三氯硝基苯(物料2)为起始原料，经过重氮化、取代、还原等反应制得共同中间体3。国内、外工艺的主要区别在中间体3以后的步骤中。

国外报道路线中间体3经过重氮化后与氰乙酰胺基甲酸乙酯偶合，柱层析得到6a，在乙酸、乙酸钠存在下回流环合得到7a，经过水解后，高温脱羧经过柱层析制得最终产品，总体收率30％左右。该合成工艺有两步涉及柱层析操作，不适合工业大生产；同时，中间体氰乙酰氨基乙酸甲酯不易获得，自己制备需要使用高毒、高腐蚀性的氰乙酸，安全性存在隐患，三废处理压力变大。

国外报道路线为：

国内曹炜等人报道路线是中间体3通过重氮化、偶合、环合、水解、脱羧、精制等步骤制得终产品，步骤较长，而且通过一次精制很难获得合格产品，而且颜色一般较深。

国内报道文献

提供一种简单、可行的工艺是兽药合成技术人员应该做的工作。

技术方案：

本发明的目的是提供一种地克珠利的合成工艺，缩短制备周期，降低制作成本。

本申请人经过无数次的工艺研究，开发了一种地克珠利的合成工艺，具体的说是中间体3与亚硝酸钠反应经过还原制得中间体4，经过环合、扩环即可获得产品，路线中不使用柱层析手段，所使用原料廉价易得，步骤缩短，而且后两步反应经过验证可以通过“一锅法”进行，不仅简化操作，还减少溶剂使用，降低环保压力，而且提高收率，总收率为45％左右，与之前文献报道的30％左右收率大幅度提高，极大节省了成本；所得到的产品不需要进一步精制即可质量合格，使得路线简化易行，操作简单，经济环保，是一条工业化易行的路线。

本发明的目的可以通过以下技术方案实现：以2，6-二氯-4-硝基苯胺为起始原料，依次经过重氮化、偶合、加成、还原、肼化、关环、扩环反应工序得到产品，其工艺特点是重氮化偶合在硫酸存在下不经过分离一锅法制备得到固体；以此固体与对氯氰苄在碱性水溶液条件下加成反应，经过酸化、萃取、浓缩得到固体；将加成产物直接还原，使用还原剂一般为保险粉，经过冷却析晶、抽滤得到白色固体；还原所得到的固体在酸性水溶液条件下与亚硝酸钠反应后，滴加氯化亚锡酸性液反应，经过调碱析出固体，抽滤得到肼化产物；关环反应是肼化产物与丙酮、氰酸钠反应制得中间体不经分离直接与乙醛酸反应，冷却析晶、抽滤得到产品地克珠利。

本发明具体的技术方案是：