[发明专利]一种1位取代苯并咪唑衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种医药中间体的新型制备方法，特别涉及一种1位取代苯并咪唑衍生物(4-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基甲胺的制备方法。

技术背景

化合物(4-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基甲胺，结构式为：

本化合物(4-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基甲胺及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前(4-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基甲胺的合成较为困难。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率合适的合成方法。

发明内容

本发明公开了一种1位取代苯并咪唑衍生物(4-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基甲胺的制备方法，以4-氟苯甲酸为起始原料，经过酯化、缩合、酰胺化、还原反应得到目标产物5，合成路线如图1所示。合成步骤如下：

(1)以4-氟苯甲酸为起始原料，经过酯化反应得到2；

(2)把2进行缩合反应，得到3；

(3)把3进行酰胺化反应得到4；

(4)把4进行还原反应得到5；

在一优选的实施方式中，所述的酯化反应制备化合物2所用的试剂选自氯化亚砜；所述的缩合反应制备化合物3所用的碱选自碳酸钾；所述的酰胺化反应制备化合物4所用的试剂选自氨水；所述的还原反应制备化合物5所用的还原剂选自氢化铝锂。

在一优选的实施方式中，所述的酯化反应制备化合物2所用的溶剂选自甲醇；所述的缩合反应制备化合物3所用的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺；所述的酰胺化反应制备化合物4所用的溶剂选自氨水；所述的还原反应制备化合物5所用的溶剂选自四氢呋喃。

在一优选的实施方式中，所述的酯化反应制备化合物2所用的反应温度是室温；所述的缩合反应制备化合物3所用的温度是溶剂的回流温度；所述的酰胺化反应制备化合物4所用的温度是溶剂的回流温度；所述的还原反应制备化合物5所用的温度是室温。

本发明涉及一种1位取代苯并咪唑衍生物(4-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基甲胺的制备方法，目前没有其他相关专利文献报道。

附图说明

图1是化合物(4-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基甲胺的合成路线图。

下面通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。

具体实施例方式

实施例1

(1)4-氟-苯甲酸甲酯的合成

把26g 4-氟苯甲酸加入到200ml甲醇中，加入50ml氯化亚砜,搅拌过夜,浓缩，得到29g4-氟-苯甲酸甲酯。

(2)(4-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基甲酸甲酯的合成

把28g 4-氟-苯甲酸甲酯加入到320ml N,N-二甲基甲酰胺中，加入19g碳酸钾和36g苯并咪唑，加热回流搅拌5小时,冷却，浓缩，加入水和乙酸乙酯萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，得到36g(4-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基甲酸甲酯。

(3)(4-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基甲酰胺的合成

把35g(4-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基甲酸甲酯加入到200ml氨水中，加热回流搅拌3小时，冷却，加入乙酸乙酯，萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，剩余物上硅胶柱分离得21g(4-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基甲酰胺。

(4)(4-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基甲胺的合成

把20g(4-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基甲酰胺加入到150ml无水四氢呋喃中，加入7g四氢铝锂，室温搅拌3小时，加入冰水和乙酸乙酯萃取，分液，收集有机相，浓缩，剩余物上硅胶柱分离得到11g(4-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基甲胺。