[发明专利]噁唑烷酮类化合物及其组合物和用途

说明书

发明领域

本发明属于药物领域，具体涉及一类新的噁唑烷酮类化合物、药物组合物，及其用于制备药物的用途。更具体地说，本发明所述化合物、组合物可以用于制备Xa因子抑制剂类药物和治疗血栓栓塞性疾病的药物。

背景技术

促凝血(止血)和抗凝血(抗栓)是人体血液系统中两种对立的机制，互为矛盾并保持相对平衡，这一精准和谐的过程维持着循环系统的完整性。当体内抗凝纤溶系统功能逐渐降低，血液中凝血与抗凝血功能失去平衡时则出现凝血，从而引起血栓或栓塞，进而导致诸如心肌梗死、中风、深度静脉血栓、肺栓塞等血栓栓塞性疾病。血栓栓塞性疾病是心血管疾病中危害最严重的疾病，是人类健康的第一杀手。

随着血栓形成机制的进一步阐明，针对血栓形成的特点和原因，研究和开发了很多抗血栓形成的新药，既有抑制血栓形成(抗凝血)和抑制血小板聚集的药物，又有溶解血栓的药物。前者主要是对血栓的形成和增大具有抑制作用，后者主要是将已形成的血栓进行溶解，从而消除血栓性疾病对人类造成的危害。

凝血Xa因子是一种丝氨酸蛋白酶，可以将凝血酶原转化为凝血酶，是一个极具临床价值的抗凝作用靶点，在控制凝血酶形成和活化凝血瀑布中有重要的地位。Xa因子位于内、外源性凝血途径的交汇点，主要催化II因子向IIa因子转化，由于凝血过程存在的生物信号放大，一个凝血Xa因子抑制剂可以抑制138个凝血酶原分子的生理效果。

从目前的研究结果可以清楚地知道，Xa因子的特异性抑制剂可以作为潜在的、有价值的治疗剂，用于治疗血栓栓塞性疾病。本发明提供一种新的Xa因子抑制剂——吡啶酮类化合物，及药学上可接受的盐或其前药，该类化合物能有效的治疗血栓栓塞性疾病。

发明摘要

本发明提供一种化合物或其药物组合物，可以有效预防、减轻或治疗与Xa因子相关的血栓栓塞性疾病。与已有的同类化合物相比，本发明的化合物具有更好的药理活性、药代性质、理化性质和/或毒理特性。具体而言，本发明化合物在FXa抑制实验中显示出较好的活性，在动物体内的药代动力学实验中显示出良好的吸收和较高的生物利用度，并且本发明化合物溶解度较好，具有更优良的成药性。

一方面，本发明涉及一种化合物，其为如式(I)所示的化合物，或式(I)所示化合物的立体异构体互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：

其中，A、R¹、R²和n具有如本发明所述的含义。

在一些实施方案中，A为C_6-12芳基或-(C_1-4亚烷基)-(C_6-12芳基)，其中，A任选地被1、2或3个R³所取代；

R¹为H、C_1-4烷基、C_2-4烯基或C_2-4炔基；

各R²独立地为H、D、F、Cl、Br、I、C_1-4烷基、C_2-4烯基或C_2-4炔基；

各R³独立地为H、D、F、Cl、Br、NO₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-OR^c、-NR^aR^b、-S(＝O)₂R^c、-S(＝O)₂NR^aR^b、-C(＝O)R^c、-OC(＝O)R^c、-C(＝O)OR^c、-N(R^a)C(＝O)R^c、-N(R^a)S(＝O)_tR^c或-C(＝O)NR^aR^b，其中，各R³独立任选地被1、2或3个R⁴基团所取代；