[发明专利]MicroRNA-383在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及，尤其是涉及一种MicroRNA-383在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

在抗肿瘤治疗中，诱导细胞发生凋亡是去除损伤细胞的关键(参见文献Hengartner MO The biochemistry ofapoptosis.Nature 2000，407：770-776)。一些能够诱导细胞基因组毒性或代谢毒性的药物正被广泛应用于临床肿瘤治疗中，但是肿瘤细胞在治疗过程中常发生耐药，导致治疗无效。如何提高肿瘤细胞对这些放化疗药物的敏感性是抗肿瘤治疗取得成功的关键。

microRNA(miRNA)是一类长度约21～25bp的非编码蛋白质单链小分子RNA，广泛存在于多细胞生物和病毒体中，主要通过核酸序列互补匹配结合到特定的靶mRNA上调控基因表达，导致mRNA降解或者抑制蛋白质翻译，是一种起负调控作用的分子。miRNA广泛参与了生物体的多种生理过程。研究发现miRNA参与调控细胞对基因组毒性刺激的敏感度，如miR-24可提高血细胞对基因组毒性药物的敏感性(参见文献Lal A，Pan Y，Navarro F，et al.miR-24-mediated downregulation of H2AX suppresses DNA repair in terminally differentiated blood cells.Nat Struct Mol Biol 2009，16：492-498)，miR-421可诱导细胞对电离辐射产生高敏感(参见文献Hu H，Du L，Nagabayashi G， Seeger RC，Gatti RA.ATM is down-regulated by N-Myc-regulated microRNA-421.Proc Natl Acad Sci U S A.2010，107：1506-1511)，miR-214高表达导致卵巢癌细胞对顺铂耐药(参见文献Yang H，Kong W，He L，et al.MicroRNA expression profiling in human ovarian cancer：miR-214induces cell survival and cisplatin resistance by targeting PTEN.Cancer Res.2008，68：425-433)，miR-504减少依托泊苷诱导凋亡的发生(参见文献14.Hu W，Chan CS，Wu R，Zhang C，Sun Y，et al.Negative regulation of tumor suppressor p53by microRNA miR-504.Mol Cell(2010)38：689-699)。

Gadd45g(growth arrest and DNA-damage-inducible 45gamma)是应激-反应蛋白，与Gadd45a和Gadd45b一样，通过MTK1/MEKK4激酶激活p38/JNK通路，对环境刺激发生反应，调控DNA修复、细胞周期和细胞分化等生物过程。目前的研究大都集中在探索Gadd45g的下游调控作用上，对于Gadd45g上游是否受到miRNA的调节并没有报道。

发明内容

本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种MicroRNA-383在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：

本发明发现Gadd45g是MicroRNA-383的直接靶蛋白，在人乳腺癌细胞系MCF-7和MDA-MB-231中MicroRNA-383可提高肿瘤细胞对UV照射和顺铂化疗的敏感性。在小鼠ES细胞中MicroRNA-383同样调控Gadd45g表达，但是不影响ES细胞凋亡。这一发现首次证实MicroRNA-383可提高乳腺癌细胞对基因组毒性药物的敏感性，分子机制与Gadd45g作用相关。

本发明的第一方面，提供了MicroRNA-383在提高恶性肿瘤细胞放化疗敏感性中的应用。

本发明的第二方面，提供了MicroRNA-383通过直接结合Gadd45g mRNA的3-UTR端，调控Gadd45g蛋白的表达，促进肿瘤细胞对放化疗的敏感性。

本发明的第三方面，提供了在小鼠ES细胞中，MicroRNA-383通过直接结合Gadd45g mRNA的3-UTR端，调控Gadd45g蛋白的表达，阻止ES细胞分化，但是不影响ES细胞凋亡。