[发明专利]DRD1及其激动剂在制备治疗NLRP3炎症小体相关炎症性疾病药物中的用途

说明书

技术领域

本发明涉及DRD1蛋白及其激动剂在制备治疗NLRP3炎症小体相关炎症性疾病药物中的用途。

背景技术

NLRP3炎症小体是一种胞内的多聚蛋白复合物，它主要由NLRP3(NACHT,LRR and PYD domains-containing protein 3)，ASC(apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD)和caspase-1三种蛋白质所组成。NLRP3炎症小体及其信号通路在启动炎症及其相关免疫应答过程中具有至关重要的作用(Davis et al.,2011,Annu Rev Immunol；Marltinon et al.,2009,Immunol)。所以，NLRP3炎症小体的活化，必须受到精确而严格的调控。如果炎症反应的失调，比如过度放大或者持续存在，都会引发机体损伤，甚至导致炎症性疾病的发生。NLRP3炎症小体的异常活化会促进多种人类重大疾病的发生发展，比如说二型糖尿病(Zhou et al.,2010,Nat Immunol；Yan et al.,2013,Immunity)、动脉粥样硬化(Duewell et al.,2010,Nature)、痛风(Martinon et al.,2006,Nature)、肠炎(Siegmund et al.,2001,Proc Natl Acad Sci USA.)、肝炎(Negash et al.,2013,PLoS Pathog)、硅肺(Dostert et al.,2008,Science)、紫外线所诱导的皮肤晒伤(Watanabe et al.,2007,J Investig D ermatol.；Feldmeyer et al.,2007,Curr Biol)和接触性超敏反应(Watanabe et al.,2007,J Investig Dermatol；Sutterwala et al.,2006,Immunity)、脓毒血症(Mao et al.,2013,Cell Res)，甚至是肿瘤(Ghiringhelli et al.,2009,Nat Med；Allen et al.,2010,J Exp Med)和神经退行性疾病(Halle et al.,2008,Nat Immunol)等。

既然NLRP3炎症小体及其诱导的炎症反应参与多种人类重大疾病的发生过程，NLRP3炎症小体自然就成为对这些疾病进行预防和治疗的 潜在靶点。目前该领域的基础和临床研究主要集中在利用IL-1受体中和性抗体或者拮抗剂来阻断IL-1与其受体结合，从而抑制炎症反应(Dinarello et al.,2012,Annu Rev Immunol)。但是，虽然IL-1是NLRP3活化之后产生的一个非常重要的介导炎症的效应分子，但并不是唯一的分子。NLRP3炎症小体活化也能产生IL-18、IL-33、HMGB1和促炎症的脂类物质等炎症介质，因而抑制IL-1活性可能并不会产生很好的抗炎效果(von Moltke et al.,2012,Nature)。与针对IL-1及其受体的干预手段相比，靶向NLRP3炎症小体活化的干预手段则能从根本上抑制IL-1、IL-18、IL-33和HMGB1等介导的炎症反应，有可能取得更好的抗炎效果。但是，迄今为止，还没有有效的针对NLRP3炎症小体的抗炎药物问世。