[发明专利]一种含有环氧乙烷杂质的聚乙二醇的精制方法

说明书

技术领域

本发明涉及药用辅料领域，具体涉及一种含有环氧乙烷杂质的聚乙二醇的精制方法。

背景技术

聚乙二醇(PEG)的结构式为H(OCH₂CH₂)_nOH，n代表环氧乙烷平均加成数，n可以从4到900，对应的平均分子量为180到40000。PEG通常由环氧乙烷与水、乙二醇、二甘醇经乙氧基化反应制得(US2007/0179199A1Polyethylene glycol and producing of the same.)。药用聚乙二醇经常与人体皮肤接触，也可口服或注射入体内，例如，可用做药物活性成分的溶剂、药用滴丸中香料的定香剂、注射剂中的液体组分、膳食补充剂、片剂和栓剂中的软膏基质、软胶囊溶剂、片剂包材的增朔剂、片剂的黏合剂、牙膏中的保湿剂、化妆品里的保湿剂和调理剂、多相泡沫浴中的相成分、滴眼液中的活性成分、泻药中的活性成分等应用领域(张伟，刘琳婕，何仲贵.聚乙二醇在药物制剂中的应用，中国药剂学杂志，2007，5(2)，67-74.)。

药用聚乙二醇对纯度要求较高(Veeran Gowda Kadajji and Guru V.Betageri.Water Soluble Polymers for Pharmaceutical Applications.Polymers2011,3,1972-2009.)。传统经环氧乙烷与水、乙二醇、二甘醇或三甘醇经乙氧基化反应制得的聚乙二醇通常残留约10ppm到20ppm的环氧乙烷单体。环氧乙烷单体对人体是有毒的，具有致畸性和致癌性，因此，在药用领域，各国药典都严格规定了药用聚乙二醇中环氧乙烷单体的含量限度(通常小于1ppm)。工业上通常采用维持聚乙二醇为液体的条件下减压脱低沸来除去低沸点的环氧乙烷。这种方法对常温下为液体的低分子量聚乙二醇(如PEG-400、PEG-600等)效果明显；但是对分子量略高的常温为固体的聚乙二醇(如PEG-4000、PEG-6000等)则需要加热变成液体状态下抽真空，即使这样也很难除去如此痕量的环氧乙烷(<1ppm)。另有文献报道高分子量的聚氧化乙烯(PEO,分子量大于10万)可以用溶剂法来降低环氧乙烷单体含量(EP1873187B1，Method of removing residual ethylene oxide monomer from polyethylene oxide.)，但是这样会引入外来溶剂，还需要后续严格的去除溶剂步骤，并且痕量溶剂残留即降低了药用聚乙二醇的纯度也增加了人体药用聚乙二醇的药物安全性风险。

发明内容

为克服现有聚乙二醇生产过程中环氧乙烷不易去除、杂质残留高、不能满足高级别要求的缺陷，本发明的目的是提供一种含有环氧乙烷杂质的聚乙二醇的精制方法，所得精制后的聚乙二醇中，环氧乙烷的含量能降至1ppm以下，符合药典标准，可适用于医药、化妆品等与人体接触的产品领域。

本发明提供的精制方法为：将待精制的聚乙二醇粗品在高活性乙氧基化反应单元的存在下与含活泼氢的起始剂通过乙氧基化反应除去其中所含的环氧乙烷杂质，从而得到精制的聚乙二醇；其中，所述高活性乙氧基化反应单元选自三甘醇、四甘醇或聚乙二醇的金属盐。

上述精制方法中，所述待精制的聚乙二醇粗品可以是由环氧乙烷为原料通过任意工艺所得的聚乙二醇产品，其中的环氧乙烷含量通常大于1ppm。优选地，上述精制方法中待精制的聚乙二醇粗品中环氧乙烷杂质含量为10～100ppm；更优选地，上述精制方法中环氧乙烷杂质含量为20～50ppm。

上述精制方法中，所述金属盐选自碱金属盐、碱土金属盐中的一种或多种。即二缩三乙二醇二碱金属盐、二缩三乙二醇碱土金属盐、三缩四乙二醇二碱金属盐、三缩四乙二醇碱土金属盐、聚乙二醇二碱金属盐，聚乙二醇碱土金属盐中的一种或多种。其中的碱金属盐可以为锂盐、钠盐、钾盐等，其中的碱土金属盐可以为镁盐、钙盐、钡盐等。

优选地，所述金属盐选自钠盐、钾盐、镁盐、钡盐中的一种或多种。

由于环氧乙烷杂质含量的差别，因此在所述精制方法中，可根据环氧乙烷杂质的含量来调整高活性乙氧基化反应单元的用量，一般来说相对于痕量的残留环氧乙烷杂质而言为1～5摩尔当量。对于常规的聚乙二醇工业品而言，乙氧基化反应单元的加入量可以为1～200ppm。

上述精制方法中，所述乙氧基化反应的反应温度可以为80～150℃。

上述精制方法中，所述乙氧基化反应的反应压力可以为负压0.02-0.98bar。