[发明专利]氨基苯乙酮缩氨基硫脲衍生物及其应用

说明书

技术领域：

本发明涉及化妆品、药品、食物化学和农业用杀虫剂领域，具体涉及一种氨基苯乙酮缩氨基硫脲衍生物及其应用。

背景技术：

酪氨酸酶，又称酚氧化酶，多酚氧化酶，是一个多功能的含铜酶，广泛存在于微生物、动植物及其人体中。这种酶利用分子氧催化氧化单酚为二酚(单酚酶活性)，之后催化氧化二酚为相应的醌。醌再经过一系列的酶催化或无酶催化过程，得到混合黑色素。

酪氨酸酶与很多生物过程有关，如与人的衰老、人体的色素沉着性疾病密切相关。最近研究表明，酪氨酸酶的高度表达，导致大量的黑色素沉着，而大量黑色素的沉着也与恶性黑色素瘤的发病密切相关，酪氨酸酶抑制剂有可能应用于恶性黑色素瘤的治疗；酪氨酸酶抑制剂可以用来治疗常见的黑色素沉着皮肤病如雀斑、老年斑，本专利所涉及的化合物实体即可以口服，也可以应用在化妆品中，通过皮肤吸收，来抑制酪氨酸酶，起到治疗皮肤病或美白作用；同时该类物质可能在人类大脑的黑质的形成中发挥重要作用，并控制多巴胺的神经毒性，它促使神经退行性疾病-帕金森病的发生。

昆虫表皮的酪氨酸酶可以催化表皮产生黑色素，强化节肢动物的外壳细胞壁，防止紫外线侵害。酪氨酸酶对昆虫的发育和防御功能方面起到促进作用，还在昆虫的黑色素生成，伤口愈合，抵抗寄生虫和皮肤角质化等生理过程中发挥重要作用。所以酪氨酸酶抑制剂的研究开发，可以作为农药应用于农业种植方面。

酪氨酸酶能够促使水果和蔬菜的颜色发生褐变，酪氨酸酶抑制剂也可用于水果和蔬菜的保鲜。

鉴于酪氨酸酶广泛的应用功能，近年来酪氨酸酶抑制剂在药学、化妆品和农业方面得到了越来越多的重视和研究。遗憾的是，大部分化合物或提取物由于活性差或者安全性不够原因无法应用于生产和生活，寻找低毒、高效的酪氨酸酶抑制剂仍然是本领域的重要研究方向。王振、Ramón Garcóa-Domenech等报道了酪氨酸酶抑制剂的合成方法和活性研究，(参见文献：王振等，取代苯甲醛缩氨基硫脲(脲、硝基胍)类化合物的合成及其对小菜蛾酪氨酸酶的抑制活性.《农药学学报》.2010,第12卷(第3期),第264-268页；Ramón Garcóa-Domenech等，Application of molecular topology to the prediction of the phenoloxidase inhibition by a group of benzaldehyde thiosemicarbazone and their derivatives,《Afinidad LXV》,538,Noviembre-Diciembre，2008,第430-436页。)我们课题组也报道过酪氨酸酶抑制剂的合成方法和活性研究，如申请号：201210454499.4，申请号：201210328248.1，申请号：201210345460.9。

发明内容：

本发明的目的是提供一种新的高活性酪氨酸酶抑制剂及其作为酪氨酸酶抑制剂的应用。

本发明是通过以下技术方案予以实现的：

式I所示的氨基苯乙酮缩氨基硫脲衍生物：

其中，结构单元中，氨基连接在苯环的3-位或4-位，R选自C1～C6的烷基或卤代烷基或烷氧基、芳烃基或取代的芳烃基团。

所述的氨基苯乙酮缩氨基硫脲衍生物的具体结构说明如表1所示：

表1.式I所示的氨基苯乙酮缩氨基硫脲衍生物的化学结构

本发明还提供了式I所示的氨基苯乙酮缩氨基硫脲衍生物的制备方法，其合成路线如下：

本发明还保护所述的酰胺基苯乙酮缩氨基硫脲衍生物制备作为酪氨酸酶抑制剂药物的应用，用于制备美白化妆品、食品保鲜剂、抗黑色素瘤、治疗帕金森综合症及生物杀虫剂。

本发明还提供一种药物组合物，包含至少一种所述的式I化合物作为活性成分，单独或结合一种或几种药学上可接受的、惰性的、无毒的赋形剂或载体。

本发明还保护所述组合物制备作为酪氨酸酶抑制剂药物的应用，用于制备美白化妆品、食品保鲜剂、抗黑色素瘤药物、治疗帕金森综合症药物及生物杀虫剂。

本发明所涉及的化合物活性骨架结构含有氨基苯乙酮，结构新颖、制备简单，对酪氨酸酶的抑制活性强，具有很明显的应用前景。

具体实施方式：

以下是对本发明的进一步说明，而不是对本发明的限制。

实施例1：4’-乙酰氨基苯乙酮缩氨基硫脲(化合物1)的合成：