[发明专利]一种诺氟沙星、环丙沙星及恩诺沙星的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，涉及氟喹诺酮类药物的合成方法，具体地说涉及一种诺氟沙星、环丙沙星及恩诺沙星的制备方法。

技术背景

喹诺酮是一类化学合成抗菌药物，自问世以来一直发展迅速，由于其具有抗菌谱广、抗菌活性强、给药方便、不良反应小、与其他抗生素无交叉耐药性等优点而成为临床联合用药的首选。喹诺酮类药物已成为当前人们竞相研发的热点，已有不少文献报道了该类药物的合成方法，但普遍存在步骤较长、收率不高、三废产生量较大等不足之处，因此人们一直在为寻求操作更简单、收率更高、工艺更环保的合成方法而不懈努力。下面结合诺氟沙星、环丙沙星和恩诺沙星作简要介绍。

诺氟沙星(Norfloxacin)，又名氟哌酸，化学名：1-乙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸，是第3代喹诺酮类抗菌药物，具有广谱抗菌作用，对大肠杆菌、肺炎杆菌、产气杆菌、阴沟杆菌、变形杆菌、沙门氏菌属、志贺氏菌属、枸橼酸杆菌属及沙雷氏菌属等遥植树菌科细菌具有强大的抗菌作用。诺氟沙星体外对多重耐药菌亦具抗菌活性。对青霉素耐药的淋病奈瑟菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌亦有良好抗菌作用。由于诺氟沙星具有生物利用度高、组织渗透性好、与其他抗菌素无交叉耐药性、副作用小及口服吸收快等特点，临床上被广泛用于治疗敏感菌所致泌尿系统、肠道、呼吸系统、外科、妇科、五官科及皮肤科等感染性疾病。结构如下：

环丙沙星(Ciprofloxacin)，又名环丙氟哌酸，化学名称：1-环丙基-6-氟-7-(1-哌嚎基-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸。是八十年代德国Bayer公司研制的新一代喹诺酮类强活性抗菌药，具有广谱、高效、毒副作用小等特点，尤其对耐多种抗生素的病原菌有特效，是目前理想的抗菌药物之一，在多国上市，成为世界畅销药。其抗菌作用机理是抑制细菌的DNA旋转酶，使DNA的复制、转录、修复等受阻，达到抑菌和杀菌的作用。用于泌尿生殖系统感染、呼吸道感染、胃肠感染、禽霍乱、禽伤寒、骨和关节感染、皮肤软组织感染、败血症等。结构如下：

恩诺沙星，化学名：1-环丙基-7-(4-乙基-1-哌嗪基)-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，为合成的第三代喹诺酮类抗菌药物，又名乙基环丙沙星，恩氟沙星。1996年10月4日获FDA批准，为畜禽和水产专用喹诺酮类抗菌药物。具有广谱抗菌活性和很强的渗透性，对革兰氏阴性菌有很强的杀灭作用，对革兰氏阳性菌和支原体也有良好的抗菌作用，口服吸收好，血药浓度高且稳定，其代谢产物为环丙沙星，仍有强大抗菌作用。能显著降低死亡率，病畜复原快，生长迅速。杀菌方式直接且独特，直接作用于细菌的细胞核，抑制细菌DNA旋转酶，导致细菌快速死亡，不易产生耐药性。结构如下：

喹诺酮类药物的合成，目前主要采用先成环再进行7位取代的方法。上述诺氟沙星、环丙沙星及恩诺沙星具有相同的喹诺酮主环结构，可采用相同的起始原料来合成。对于喹诺酮主环(环合酯)合成方法，中国专利2010101608124对Bayer专利US6229017报道的方法进行了改进，解决了二甲胺副产物的缺点，使二甲胺形成络合物回收并使其在整个主环合成中循环套用，该工艺收率高，三废排放少，近年来已在多家喹诺酮生产企业推广应用。诺氟沙星、环丙沙星及恩诺沙星的合成中最后两步，即环合酯的水解及哌嗪取代，比较常见的有3种方法：1、采用盐酸、冰乙酸、硫酸等酸来水解环合酯得到羧酸，再与哌嗪进行取代得到目标产物，不足之处是需要用到大量的冰乙酸和硫酸做溶剂及试剂，该方法成本高污染大。2、采用氢氧化钠、氢氧化钾等碱来水解环合酯，再用盐酸、硫酸或冰乙酸调pH至酸性，再投入最后一步缩哌反应中。该方法虽然可以避免以冰乙酸作为溶剂，但是在后处理中采用了酸回调pH至酸性生成游离的羧酸，再抽滤得到羧酸的步骤。在中国专利201210200823X中报道了以左氧氟沙星或氧氟沙星的环合酯为原料，采用等于或大于环合酯摩尔量的碱，在溶剂中一锅法合成目标产物。此后中国专利2013106498800对此方法进行了调整，即采用催化量的碱和N-甲基哌嗪进行水解得到羧酸盐，再升温缩哌一锅法合成目标产物。调整后的工艺用N-甲基哌嗪增加体系的碱性，减少了碱的用量，但增加了N-甲基哌嗪的消耗。3、采用复合酶水解环合酯成羧酸后再缩哌得到目标分子，条件温和，三废排放少，但存在效率低、产率低的缺点。