[发明专利]突触核蛋白病的治疗

说明书

本发明涉及突触核蛋白病的治疗。本发明一般地涉及在临床上未诊断为溶酶体贮积病的受试者中治疗突触核蛋白病，以及相关的制造药物的方法和筛选方法。

本申请是申请日为2008年5月16日的中国专利申请200880025136.0 “突触核蛋白病的治疗”的分案申请。

技术领域

本发明一般地涉及治疗受试者中不是溶酶体贮积病的突触核蛋白病(synucleinopathy)，以及相关的筛选方法。

背景技术

遗传学的、神经病理的和生物化学的证据已经暗示了在几种神经变性病症，包括帕金森病(PD)、Lewy体痴呆(DLB)等的发展中α-突触核蛋白(αS)的提高的稳态丰度以及异常的加工(Dawson等，(2003) Science 302，819-22；Vila等，(2004)Nat Med.，10Suppl：S58-62)。

遗传学的证据展现了，在α-突触核蛋白编码基因中的点突变与伴有早期发作的PD的严重的、主要遗传的形式有联系(Krueger等，(1997) Nat.Genet.，18，106-108；Zarranz等，(2004)Ann.Neurol，55(2)：164-73； Polymeropoulos等，(1997)Science，276：2045-7)，暗示了“功能的毒性增益”发病机理。这些突变引起了以下的氨基酸变化：丙氨酸30→脯氨酸(A30P)、谷氨酰胺46→赖氨酸(E46K)和丙氨酸53→苏氨酸 (A53T)。此外，双份和三份的编码α-突触核蛋白的突触核蛋白α(淀粉样前体的非A4成分)基因(SNCA)已经与具有组合的PD/DLB表型的家族性帕金森氏综合征有联系，其展现了即使野生型(wt)基因的提高的表达率也可能引起疾病(Chartier-Harlin等，(2004)Lancet，364， 1167-9；Singleton等，(2003)Science，302，841)。引起兴趣地， SNCA基因的启动子区域内的某些多态性还与散发性、晚期发作的PD的提高的风险相联系(Pals等，(2004)Ann.Neurol，56，591-5；Maraganore等，(2006)JAMA，296，661-70)。

神经病理学证据表明，代表了在尸检中所见的PD和DLB的病理学标志物之一的、称为Lewy体和Lewy轴突的神经元内包含物，含有高水平的聚集的α-突触核蛋白蛋白质(Spillantini等，(1998)Proc.Natl.Acad. Sci，U.S.A.，95，6469-73；Baba等，(1998)Am.J.Pathol，152，879-884)。这些聚集物一般被视为细胞错误处理α-突触核蛋白蛋白质(可能与翻译后事件相关，例如超磷酸化(Anderson等，(2006)，J.Biol.Chem.， 281，29739-29752)，以及作为可溶的有毒寡聚物和不溶的纤丝的细胞内积累(Sharon等，(2001)，P.N.A.S.，98，9110-9115)的结果。

此外，生物化学的证据表明，在细胞或动物系统中α-突触核蛋白的过量表达可能引起细胞的应激和/或最后通过各种机制的死亡，包括，尤其是，过度的多巴胺浓度和反应性氧种类的产生(Tabner等，(2002)， Free Radic.Biol.Med.，32(11)：1076-83；Fahn等，(1992)，Ann.Neurol， 32，804-12)，以及线粒体功能障碍(Lee(2003)，Antioxid.RedoxSignal， 5：337-48；HaShimoto等，(2003)，Neuromolecular Med.，4(1-2)：21-36) 等等。公开的PCR专利申请WO 07084737公开了治疗具有与溶酶体酶牵连的中枢神经系统的溶酶体贮积病症。

发明内容