[发明专利]艾氟康唑及其中间体的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种艾氟康唑及其中间体的合成方法。 

背景技术

艾氟康唑(通用名：Efinaconazole，商品名为Jublia)，化学名为(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-亚甲基哌啶-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁烷-2-醇。艾氟康唑的分子量：762.75；CAS登记号：164650-44-6；结构式为式1所示： 

艾氟康唑由Dow Pharmaceutical研发。2014年6月6日FDA批准的抗真菌药物，对人和动物的真菌疾病有效治疗，临床上用10％的溶液来治疗灰指甲(onychomycosis)。 

现有技术文献 

非专利文献： 

非专利文献1：Synthesis，2004，No.10，pp1563-1565 

非专利文献2：J.Org.Chem.，2007，vol.72，pp3713-3722 

非专利文献3：Eur.J.Org.Chem.，2004，No.17，pp3597-3600 

专利文献： 

专利文献：US 2013/0150586 

专利文献：EP0332387 

专利文献：WO9426734 

本发明人研究发现，如下式所示的化合物6、化合物5、化合物3和化合物2可以作为合成艾氟康唑的重要中间体，从而提供了一种艾氟康唑制备的新的工艺路线。该方法简单易行，成本较低，收率较高，产品质量较好，适合大工业化生产。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种艾氟康唑新合成方法。 

本发明的目的还在于提供几种艾氟康唑的中间体化合物(6)、化合物(5)和化合物(2)的制备方法。 

本发明的另一目的在于提供一种新化合物(3)及其制备方法，该化合物(3)可以作为合成艾氟康唑的中间体。 

本发明的目的可以通过以下措施实现： 

一种制备式(1)化合物艾氟康唑的方法，先将化合物(8)和化合物(9)经取代反应制得化合物(7)，化合物(7)经酰胺化反应得化合物(6)，化合物(6)经格氏加成反应得化合物(5)，化合物(5)与硝基乙烷经加成反应得消旋混合物(4)，后者经L-苹果酸手性拆分得化合物(3)，化合物(3)经还原反应得化合物(2)，最后化合物(2)与化合物(10)经取代反应得化合物(1)，其反应式如下所示： 

一种艾氟康唑的中间体化合物6的制备方法，包括如下步骤： 

步骤a：将化合物(8)和化合物(9)经取代反应制得化合物(7)，反应式如下所示： 

步骤b：化合物(7)经酰胺化反应得化合物(6)，反应式如下所示： 

其中步骤a中，化合物(8)和化合物(9)的反应所用的碱选自钠氢、叔丁醇钠、叔丁醇钾、正丁基锂或叔丁基锂中的一种或几种；反应温度为0～100℃；反应溶剂选自DMF、DMA、DMSO中的一种或几种；化合物(8)和碱的摩尔比为1∶1～1.5，进一步优选1∶1.1～1.3； 

步骤b中，化合物(7)和吗啡啉在催化量的碱的作用下酰胺化反应生成化合物(6)。 

一种艾氟康唑的中间体化合物5的制备方法，包含如下步骤：将化合物(6)经格氏加成反应得化合物(5)，反应式如下所示： 

化合物(6)格氏加成反应的溶剂选自THF、乙醚、TBME中的一种或几种；反应温度为20～35℃；化合物(6)和格氏试剂的摩尔比为1∶1.2～1.5； 

在一种方案中后处理的过程中化合物(5)的重结晶溶剂可以选择乙醚，乙酸乙酯，甲醇，乙醇，正己烷，正庚烷中的一种或者几种，其中乙酸乙酯/正庚烷为优选溶剂。 

如下式化合物3可以作为艾氟康唑的反应中间体，其制备方法如下所示： 

化合物3的制备包含如下步骤： 

步骤一、化合物(5)在碱的作用下与硝基乙烷经加成反应得消旋混合物(4)； 

步骤二、化合物(4)经手性拆分得化合物(3)。