[发明专利]一种抑制肿瘤转移和治疗白血病的多肽和多肽复合物、其制备方法及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一种多肽和多肽复合物、其制备方法及其应用，尤其是涉及一种多肽和可以提高多肽在盐溶液中溶解性的多肽-人血清白蛋白(human serum albumin，HSA)复合物的制备方法及其在抑制肿瘤转移和治疗白血病方面的应用。

背景技术

血清白蛋白是血浆中最为丰富的蛋白质，其生物学功能包括结合及运输一系列内源性和外源性的物质，维持血液正常的渗透压等等。近年来，人血清白蛋白(HSA)作为药物载体受到了广泛的关注。HSA由585个氨基酸残基组成，分子量约为66kD，具有安全无毒、生物相容性好等优点。

白蛋白的载药方式主要有两种：一是药物和白蛋白间以分子链连接形成白蛋白药物，即化学偶联白蛋白载药；二是依靠药物和白蛋白的相互作用实现包埋载药，即物理结合白蛋白载药，这种结合方式可以提高药物的溶解性和稳定性。

目前研究的HSA药物载体主要针对于抗肿瘤药物，HSA药物的物理包埋作用是通过HSA的物理作用例如疏水、静电等相互作用包埋载药，可以提高药物的稳定性和靶向性，并且具有缓释作用，因此HSA可以作为理想的药物载体用于多肽药物新型复合物中。

肿瘤是严重危害人们身体健康的一类疾病，肿瘤分为良性肿瘤和恶性肿瘤，两者的主要区别是恶性肿瘤具有转移(metastasis)和复发的特征。肿瘤转移是预后不良的征兆，也是导致肿瘤病人死亡的主要原因。

趋化因子(chemokines)是一类单链小分子蛋白质，通过与G蛋白偶联受体的相互作用，引起靶细胞支架重排，牢固地黏附于内皮细胞并且定向迁移。近年来，国内外研究均指出，基质细胞衍生因子(stromal cell-derived factor-1，SDF-1)，也就是趋化因子CXCL12，及其特异性趋化因子受体CXCR4在多种肿瘤的器官特异性转移中发挥着重要的作用。很多实体肿瘤细胞和白血病细胞表面高表达特异的趋化因子受体CXCR4，而趋化因子CXCL12在骨髓、淋巴结和某些器官中高表达。

高表达CXCR4的实体瘤细胞和白血病细胞在CXCL12的趋化下，逆浓度梯度转移至作为趋化因子产生源的某些器官，例如肺、骨髓等，形成器官特异性转移(Balkwill F.,Semin Immunol,2003,15,49-55)。因此，使用CXCR4拮抗剂靶向抑制CXCL12/CXCL4相互作用可以阻断肿瘤细胞和白血病细胞与基质细胞黏附，增加肿瘤细胞和白血病细胞对化疗药物的敏感性，防止肿瘤细胞和白血病细胞的转移和复发。

由于多肽易于合成，在人体内易于代谢并且不会带来毒副作用和严重的免疫反应，因此对于抑制肿瘤转移和治疗白血病，发展特异性靶向CXCR4受体的多肽具有非常重要的意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种多肽和多肽复合物、其制备方法及应用，特别是一种水溶性好、盐溶性差的多肽和能提高多肽在盐溶液中溶解性的多肽-HSA复合物、其制备方法及其在抑制肿瘤转移和治疗白血病方面的应用。

为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：

第一方面，本发明提供了一种可抑制肿瘤细胞和白血病细胞转移的多肽，所述多肽具有选自SEQ ID NO：1～7任意一种所示的氨基酸序列，如表1所示。

本发明的多肽可通过人工化学合成制得，具有水溶性好、盐溶性差的特点。

作为优选技术方案，所述多肽为SEQ ID NO：2或SEQ ID NO：3所示的氨基酸序列，对应表1中的名称为E4和E5。

本发明的多肽能够抑制乳腺癌细胞的迁移，并能够杀死白血病细胞，延长移植白血病细胞小鼠的生存期。

第二方面，本发明还提供了一种提高上述本发明所述多肽在盐溶液中溶解性的方法，所述方法包括：将所述多肽与人血清白蛋白相结合。

优选地，所述多肽与人血清白蛋白的结合方式为物理结合。

第三方面，本发明还提供了一种多肽-人血清白蛋白复合物，该复合物包含上述本发明第一方面所述的多肽和人血清白蛋白。

优选地，所述多肽与人血清白蛋白通过物理作用相结合。

优选地，所述多肽和人血清白蛋白的摩尔比为4:1-1:4，例如可以是4:1、4:2、4:3、1:1。

第四方面，本发明还提供了如本发明第三方面所述多肽-人血清白蛋白复合物的制备方法，包括以下步骤：