[发明专利]一种泊沙康唑的晶型VI及其制备方法

说明书

本发明公开了一种泊沙康唑的新晶型VI，所述晶型的粉末X‑衍射图谱中，衍射角度2θ为6.672±0.2、10.086±0.2、14.567±0.2、15.060±0.2、16.995±0.2度处有特征峰。本发明泊沙康唑VI晶型，稳定性良好，粒径小，制备方法操作简便，收率高，成本低，适合于工业化生产。

技术领域

本发明属于治疗和预防真菌感染的药物，更具体地说，是涉及泊沙康唑或4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)氧杂戊环-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2S,3S)-2-羟基戊-3-基]-1,2,4-三唑-3-酮的晶型VI及其制备方法，含有它的药物组合物及其在制备预防或治疗真菌感染的药物中的用途。

背景技术

泊沙康唑，化学名4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)氧杂

戊环-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2S,3S)-2-羟基戊-3-基]-1,2,4-三唑-3-酮，结构式如式I所示，是一种预防或治疗真菌感染的药物，由先灵葆雅研发的广谱类抗真菌药，商品名Noxafi。2005年12月在德国首次上市，2006年在美国和英国等国家上市，至今在全球60多个国家或地区上市。

分子式：C₃₇H₄₂F₂N₈O₄

分子量：700.78

泊沙康唑适用于多种对两性霉素不能耐受或难治性成人侵袭性真菌感染的治疗；对高危患者预防用药，用于13岁以上、免疫功能低下的患者，特别是患有移植物抗宿主病（graft versus host disease，GVHD）的造血干细胞移植者、白血病患者和由于化疗而长期白细胞减少的患者。本品比对照药物氟康唑和伊曲康唑，能更有效预防侵袭性曲霉菌感染并可降低侵袭性真菌感染相关的病死率。

泊沙康唑的I, II和III晶型已经在专利WO99/18097中进行描述和表征。晶体形式II和III被发现在所研究的条件下不稳定，因此考虑将晶体形式I用于药物产品的开发。专利WO2009/147075公布了一种泊沙康唑的Y晶型及及其包含该晶型的药物组合物，专利WO2010/000668公布了一种泊沙康唑的IV晶型及其包含该晶型的药物组合物，专利WO2011003992公布了一种泊沙康唑的II-S晶型，专利WO2011/158248中公布了一种泊沙康唑的V晶型，无定型及其制备方法，而专利WO2013042138中公布了一种泊沙康唑的S晶型及N晶型。

对于一种药物而言，不同的晶型可以表现出不同的化学和物理特性，包括熔点、化学反应性、表观溶解度、溶解速率、化学和机械性质、蒸气压和密度等。这些特性可以直接影响原料药和制剂的生产工艺过程，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。所以，药物多晶型可以影响药物制剂的质量、安全性和有效性。尽管现有技术中已公开了多种泊沙康唑的晶型，但是本领域仍存在这样的需要：提供稳定的、适合药用的泊沙康唑新晶型。

泊沙康唑的水溶性差，目前使用于口服制剂中，鉴于该化合物的药学价值，获得纯度高、具有很确定晶型且重现性好的该化合物是重要的。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种泊沙康唑新晶型VI。

本发明的另一个目的是提供泊沙康唑晶型VI的制备方法。

本发明还有一个目的是提供泊沙康唑晶型VI作为有效成分，以及含有一种或多种药学上可接受的载体的药用组合物，及其在预防或治疗真菌感染药物方面的应用。

现结合本发明目的对本发明内容进行具体描述。

本发明的泊沙康唑具有下述结构式：