[发明专利]一种兽用沃尼妙林的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于制药技术领域，涉及一种双萜类兽用抗生素的制备方法，特别是涉及一种兽用沃尼妙林的制备方法。

背景技术

沃尼妙林(Valnemulin)属动物专用的第二代截短侧耳素类，1984年首先由Sandoz公司利用截短侧耳素为原料合成而来，其抗菌谱较广，对多种细菌、链球菌以及支原体，如关节炎霉形体、金黄色葡萄球菌、放线杆菌等均有良好的抗菌活性，且效果优于泰妙菌素。1999年，欧共体批准该药用于预防和治疗由猪痢疾短螺旋体(Brachyspira hyodysenteriae)感染引起的猪痢疾和由肺炎支原体感染引起的猪地方性肺炎。它是第一个全欧洲批准的兽用药物预混剂，被列为兽用处方药。目前该药已在全球被广泛使用，并被养猪专家推荐为控制猪支原体感染的首选药物，2004年1月被欧共体批准为预防由结肠菌毛样短螺旋体(Brachyspira pilosicoli)感染引起的猪结肠螺旋体病。此外，最近的相关研究表明，沃尼妙林能有效治疗免疫低下病患所发生的具有抗生素抗性的支原体感染。

关于盐酸沃尼妙林的制备方法已经有很多专利和非专利文献报道。中国专利CN101318921A开了一种沃尼妙林的制备方法，该专利中制备氯化截短侧耳素中产使用了甲醇和四氢呋喃，产生了混合溶液；沃尼妙林的制备是在钯碳催化下氢解使保护沃尼妙林脱去保护基团得沃尼妙林。该方法的缺点是甲醇和四氢呋喃的沸点相差较少，分离难度大；在脱烯丙基保护基时使用了钯碳催化剂，钯碳价格高且不易回收，从而提高了最终产品的成本。中国专利CN101597248公开了沃尼妙林及其盐酸盐的制备方法，该专利采用了将沃尼妙林盐酸盐的水溶液进行冻干的方法制得盐酸沃尼妙林成品。但是冻干方法设备价格昂贵，成本高、操作麻烦，不适合大规模生产。《精细化工》Vol.29，No.8中，赵地顺等人报道了“一锅法”合成14 - O-［( 2- 氨基- 1，1- 二甲基乙基)硫甲羰基］目特林（即硫醚），但是作者采用了乙醚作溶剂，乙醚沸点低易燃易挥发，在操作上危险性增加。

发明内容

本发明提供了一种兽用沃尼妙林的制备方法，以降低沃尼妙林的生产成本，简化制备过程，提高产品收率和生产安全性，减少污染，减轻操作人员的劳动强度。

本发明的技术方案是：兽用沃尼妙林的制备方法，包括如下步骤：

⑴一锅法制备硫醚：原料截短侧耳素与对甲苯磺酰氯在溶剂A中和碱性条件下反应，反应温度30℃～60℃，反应时间1～2h,制得截短侧耳素-22-对甲苯磺酸酯，截短侧耳素-22-对甲苯磺酸酯不经分离，直接加入二甲基半胱氨盐酸盐，在相转移催化剂存在和碱性条件下反应, 反应温度35℃～60℃，反应时间1～3h,制得硫醚（ [(2-氨基-1,1-二甲基乙基)硫基]乙酸(3aS,4R,5S,6S,8R,9R,9aR,10R)-6-乙烯基十氢-5-羟基-4,6,9,10-四甲基-1-氧代-3a,9-丙醇-3aH-环戊二烯并环辛烯-8-基酯，简称硫醚）；

⑵制备D-缬氨酸邓盐：原料D-缬氨酸、乙酰乙酸酯和碱在溶剂B中反应，反应温度45℃～85℃，反应时间1～3h，得到D-缬氨酸邓盐；然后蒸干溶剂，加入分散剂，进行搅拌、过滤和烘干过程，得到D-缬氨酸邓盐（（R）-2-（1-烷氧羰基-2-烯丙基）氨基-3-甲基丁酸碱金属盐，简称D-缬氨酸邓盐）；或选择不蒸出溶剂直接合成制备沃尼妙林；

⑶制备沃尼妙林： D-缬氨酸邓盐与氯甲酸酯在溶剂C中和三级碱催化作用下反应，反应温度-10℃～-5℃，反应时间1h，合成混酸酐；加入步骤⑴的硫醚进行反应， -5℃～0℃反应1h，升温至25℃反应2h，制得保护沃尼妙林；然后在酸性条件下水解得到粗盐酸沃尼妙林水溶液； 

⑷沃尼妙林成盐与出料过程：步骤(3)的粗盐酸沃尼妙林水溶液经过提纯后得到精制的沃尼妙林甲基叔丁基醚溶液；加入浓盐酸成盐，通过蒸馏脱除溶剂，得到盐酸沃尼妙林成品。