[发明专利]一种阿普斯特的晶型及其制备方法、药物组合物和用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学结晶技术领域。具体而言，涉及阿普斯特的新晶型，以及所述新晶型的制备方法、其药物组合物和用途。

背景技术

阿普斯特，英文名称为Apremilast，化学名称为S-(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基)-4-乙酰氨基异吲哚啉-1,3-二酮，分子式为C₂₂H₂₄N₂O₇S，分子量为460.5，化学结构式如下所示：

阿普斯特是一种小分子磷酸二酯酶(PED4)抑制剂，由塞尔基因(Celgene)公司开发，用于治疗银屑病性关节炎。阿普斯特通过调节胞内促炎与抗炎因子作用网络而发挥作用。临床试验结果显示：16周内，有59％接受阿普斯特治疗的患者得到了50％以上的症状改善，而安慰剂组的数据只有17％，阿普斯特治疗组中有33％的患者得到了75％的症状改善，而安慰剂组的数据只有5％。

专利文献WO03080049A1公开了阿普斯特及其制备方法，具体地，实施例2制备得到了阿普斯特，并提供了其¹H-NMR数据。该专利文献还公开了阿普斯特的水合物，但没有提供有关其结构式、制备方法或表征数据的任何信息。

专利文献WO2009120167A1公开了阿普斯特的制备方法以及阿普斯特的A、B、C、D、E、F、G七种晶型及其制备方法、药物组合物和用途，并公开了上述晶型的XRPD图、TGA图、DSC图和DVS图；具体地，实施例2制备得到了阿普斯特，实施例5.12.3进行了上述晶型的筛选研究。本发明人研究发现：晶型A、B、F为无水物，其中晶型B最稳定；虽然这些无水物晶型比较稳定，不易受压力或溶剂的影响，但其制剂的可加工性较差，不适合粉末直压，易出现粘冲、裂片、松片等异常情况，影响其在片剂中的应用；晶型C、D、E、G分别为阿普斯特的甲苯溶剂化物、二氯甲烷溶剂化物、乙腈溶剂化物和乙酸乙酯溶剂化物，含有一定量的有机溶剂，特别是甲苯、二氯甲烷和乙腈属于具有一定毒性、应限制使用的第二类溶剂，不适合临床应用。

专利文献WO2011063102A1公开了阿普斯特用于治疗结节病的方法及用量。

专利文献WO2013101810A1公开了含阿普斯特的药物组合物及剂型。

因此，已知的阿普斯特的固态形式都存在一定的缺陷，开发具有更多优越性能的阿普斯特的新晶型仍很必要。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的是开发稳定性好、适合固体制剂应用的阿普斯特的新晶型，以及其制备方法、其药物组合物和用途。

根据本发明目的，本发明提供结构式如下所示的阿普斯特晶型I(为了方便，在本发明中称其为“晶型I”)

使用Cu-Kα辐射，所述晶型I的X-射线粉末衍射图在以下衍射角2θ处具有特征峰：7.5±0.2°、9.6±0.2°、11.3±0.2°、16.4±0.2°、17.7±0.2°和26.2±0.2°。

在本发明优选的一个实施方案中，所述晶型I的X-射线粉末衍射图在以下衍射角2θ处具有特征峰：7.5±0.2°、9.6±0.2°、11.3±0.2°、14.0±0.2°、15.2±0.2°、16.4±0.2°、17.7±0.2°、19.3±0.2°、21.4±0.2°、22.4±0.2°、26.2±0.2°和27.4±0.2°。

在本发明进一步优选的一个实施方案中，所述晶型I的X-射线粉末衍射图在以下衍射角2θ处具有特征峰及其相对强度：

非限制性地，所述晶型I的一个典型实例具有如图4所示的X-射线粉末衍射图。

所述晶型I的傅里叶红外光谱在波数为3369、3008、2981、2948、2840、1761、1696、1615、1526、1269、1136、1026、752、654cm-1处具有特征峰。

所述晶型I的差式扫描量热图(DSC)显示：在129℃～174℃之间包含一个脱水吸热峰与一个熔融吸热峰，其中脱水温度为161±2℃(峰值)，熔点为166±2℃(峰值)。非限制性地，所述晶型I的一个典型实例具有如图5所示的DSC图谱。相比专利文献WO2009120167A1公开的阿普斯特A、B、C、D、E、F、G七种晶型的DSC图谱，本发明晶型I的DSC图谱有明显的区别。