[发明专利]苯乙酸酯化合物及其应用

说明书

本发明涉及一种如通式(Ⅰ)的苯乙酸酯化合物和包含其的药物组合物以及它们在麻醉、镇静中的应用。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种水溶性改进的苯乙酸酯化合物和包含其的药物组合物以及它们在麻醉、镇静中的应用。

背景技术

丙泊酚(propofol)，即2，6-二异丙基苯酚是具有催眠性质的可注射麻醉剂。它能够用于诱导和维持全身麻醉和镇静，是目前临床上使用最为广泛的麻醉药物，但长期的临床表明长时间的输注会导致明显的苏醒时间延长。

丙泮尼地(propanidid)、即[4-[(N,N-乙基氨甲酰基)甲氧基]-3-甲氧基苯基]乙酸丙酯，是另一种可注射的麻醉剂。丙泮尼地在长期输注的情况下比丙泊酚具有可预知且更快速的恢复时间，不过它作为麻醉药效较弱，剂量较大。

基于丙泮尼地改造的AZD3043具有比丙泮尼地更强的药效，更小的剂量和更快速的麻醉苏醒时间，对于小手术和门诊病人来说，大大降低了时间成本。

但是以上的这些药物都是脂溶性分子，无法直接静脉注射，需要助溶剂辅助给药。丙泮尼地之前使用时是用聚乙氧基蓖麻油作为助溶剂，但是聚乙氧基蓖麻油会产生严重的过敏反应，最终撤市。而丙泊酚和AZD3043都是用10％大豆油作为助溶剂给药。制备成脂肪乳的丙泊酚有显著的问题产生，如脂肪乳支持微生物生长，容易造成术后感染。长期的输注导致脂肪乳大量堆积也可能产生输注综合征等副作用。

因此，在不影响活性的情况下，改善麻醉药物的水溶性，需求是显而易见的。这样我们可以降低助溶剂的含量，甚至是不使用助溶剂，降低药物使用中因助溶剂产生副作用的影响。

我们基于丙泮尼地和AZD3043的具有快速苏醒特性的分子结构，在酰胺的部分引入吗啡啉和哌嗪结构，吗啡啉可以和水分子形成分子氢键，而哌嗪则可以直接成盐增加结构的水溶性。

中国专利ZL03803691.0公开了一类化合物，其化合物通式为(Ⅰ)

其中：R1选自由(C2-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷基、苯基和苄基组成的组；R2和R3各自独立地选自由(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基组成的组， 或者R2和R3与它们所附着的氮原子一起构成具有5至7个原子的杂环；R4选自由(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基组成的组；其条件是R1、R2、R3和R4中碳原子之和大于7。

中国专利CN101698649公开了一类化合物，其化合物通式为(Ⅱ)

其中：A代表CnHmFxClyBrz，A中至少有一个卤素原子取代的烷基、环烷基、烯基或炔基；A中n为1到6，m为0至2n，x为0至2n，y为0至2n，z为0至2n，且m+x+y+z＝2n+1、2n-1或2n-3，x+y+z≧1；R1、R2、R3代表各自独立的(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基。

中国专利CN102863353公开了一类化合物，其化合物通式为(Ⅲ)

其中，R1选自单卤素原子或者多卤素原子取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯烃、(C2-C6)炔烃；R2选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯烃、(C2-C6)炔烃或者是单卤素原子或者多卤素原子取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯烃、(C2-C6)炔烃、(C3-C6)环烷基、苯基和苄基组成的组；

R3和R4各自独立地选自由(C1-C6)烷基、卤代的(C2-C6)烯烃、卤代的(C2-C6)炔烃组成的组；

其条件是R1、R2、R3和R4中的碳原子之和大于7。