[发明专利]一种抗高血压药物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学制药技术领域，具体涉及一种抗高血压药物2-乙氧基-1-{[2’-(5-羰基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯基-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸(Ⅰ)的合成方法。

背景技术

阿齐沙坦是一种治疗高血压症的药物，该药通过阻断血管紧缩素Ⅱ受体的活动而达到降低血压的效果，该药物作为一种血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，可单独使用或与其它降血压药物一起使用。该药具有效果好，疗效佳，生物利用度高等优点，还可能通过多种机制降低心血管疾病及糖尿病的风险。阿齐沙坦于2012年1月由武田制药首次在日本获得上市。

其化学结构如下：

根据已有的文献，制备阿齐沙坦的合成路线有如下：

路线一：

路线二：

路线三：

路线一是专利CN103880830上报道的阿齐沙坦(Ⅰ)的合成路线，而路线二则源自文献(Org.Process Res.Dev.2013,17,77-86)和专利CN201210254405。这两条路线相似，都是采用乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯作为反应原料。路线一是以2-氰基-4'-甲基联苯为原料，通过肟化、酰胺化、关环、溴化、胺化以及水解共六步得到目标化合物；路线二是先通过取代，肟化，酰胺化，关环以及水解的共五步制备阿齐沙坦。这两条合成路线酰胺化都采用剧毒品氯甲酸乙酯做原料；并且2-氰基-4'-甲基联苯和2-氰基-4'-溴甲基联苯原料价格较高，不易获得等缺点。

路线三是文献[中国医药工业杂志，2010，41(12)，881-883]以及WO2006015134介绍合成一种阿齐沙坦的合成路线，该路线工艺周期比较长，操作繁琐，副产物较多，工艺总收率低，为14.2％；并且该反应使用较为危险的化工原料叠氮化钠以及剧毒品氯甲酸乙酯做反应原料，不利于工业化生产的安全以及环境保护。

综上所述，本领域尚缺乏一种反应路线短，操作简单，副产物少，总收率高的阿齐沙坦制备方法。

发明内容

本发明提供了一种反应路线短，操作简单，副产物少，总收率高的阿齐沙坦制备方法。

本发明的第一方面，提供了一种如下式A所示的化合物：

其中，X选自下组：卤素；较佳地，X为Cl或Br。

本发明的第二方面，提供了一种如本发明第一方面所述的式A化合物的制备方法，包括步骤：

(2)在惰性溶剂中，用式(III)化合物与卤化试剂反应，得到式A化合物：

式中，X为卤素；较佳地，X为Cl或Br。

在另一优选例中，所述的步骤(2)中，所述的卤化试剂选自下组：氯气、NCS、氯化亚砜、三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷、三氯异氰尿酸，或其组合；优选NCS、三氯异氰尿酸，或其组合。

在另一优选例中，所述的步骤(2)中，所述的惰性溶剂选自下组：二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、二氧六环、正庚烷、正己烷，或其组合；优选二氯甲烷。

在另一优选例中，所述步骤(2)中，所述的反应温度为-10～60℃，优选为-5～30℃。

在另一优选例中，所述步骤(2)中，在-5～10℃下加入卤化试剂后，在10～60℃下进行反应。

在另一优选例中，所述步骤(2)中，式(III)化合物与卤化试剂的摩尔比为1:0.5～2。

在另一优选例中，在所述步骤(2)中，所述的反应时间为1-4h。

在另一优选例中，所述方法还包括步骤：

(1)在惰性溶剂中，用式(II)化合物与肟化试剂反应，得到式(III)化合物：

较佳地，所述的肟化试剂选自下组：盐酸羟胺、磷酸羟胺、过氧化氢/氯化铵、过氧化氢/醋酸铵，或其组合；优选盐酸羟胺，磷酸羟胺，或其组合。

在另一优选例中，在所述步骤(1)中，所述的反应在碱催化剂存在下进行；较佳地，所述的碱催化剂选自下组：碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化锂，或其组合；优选氢氧化钠、氢氧化钾，或其组合。

在另一优选例中，在所述步骤(1)中，所述的惰性溶剂选自下组：水、甲醇、乙醇、HTF、二氧六环、二氯甲烷，或其组合；优选水、乙醇，或其组合。

在另一优选例中，在所述步骤(1)中，所述的反应温度为0～50℃，优选为10～40℃。