[发明专利]依帕列净的晶型及其制备方法、药物组合物和用途

说明书

技术领域

本申请涉及药物化学结晶技术领域。具体而言，本申请涉及一种吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物，特别是涉及依帕列净的新晶型，以及所述新晶型的制备方法、其药物组合物和用途。

背景技术

依帕列净的英文名为Empagliflozin，又名BI-10773，分子式为C₂₃H₂₇ClO₇，分子量为450.91，化学结构式如下所示：

依帕列净由勃林格殷格翰和礼来公司联合开发，是一种吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物，属于一类用于II型糖尿病治疗的钠-葡萄糖同向转运蛋白(SGLT2)抑制剂。依帕列净的四项III期临床研究结果达到了主要治疗指标，每天服用剂量为10mg和25mg的患者与服用安慰剂的患者相比，基糖化血红蛋白相较于基线值有明显变化。勃林格殷格翰和礼来公司已向美国药品监管机构提交了该药物的上市申请。

专利文献WO2005/092877A1公开了依帕列净及其质谱数据、以及其制备方法和制剂形式，还公开了依帕列净具有抑制SGLT2的作用。

专利文献WO2006/117359A1公开了依帕列净的一种晶型及其XRPD图谱和DSC图谱，并公开了该晶型的制备方法。为了方便，在本申请中将该专利文献的晶型称为“晶型A”。

此外，专利文献WO2010/092126A1、WO2011/039337A1、WO2012/041898A1和WO2012/107476A1公开了含依帕列净的多种制剂形式。

本发明人在研究中发现晶型A存在下列缺陷：晶型A纯度较低，且为针状结晶。针状结晶一般流动性不好，堆积密度低，难以过滤和干燥，影响制剂加工的可操作性；此外，针状结晶需经粉碎才能用于固体剂型的药物制剂，而粉碎对晶型会构成破坏，不利于晶型的稳定性及制剂的储存稳定性。

鉴于现有技术尚存不足，有必要开发具有更多优势性能的依帕列净的新晶型。

发明内容

本发明的目的是提供依帕列净的新晶型以解决已知晶型存在的问题，本发明还提供所述新晶型的制备方法、其药物组合物和用途。

根据本发明的目的，本发明提供依帕列净的晶型I(为了方便，在本发明中称作“晶型I”)。

使用Cu-Kα辐射，所述晶型I以2θ角度表示的X-射线粉末衍射(XRPD)图具有以下特征峰：3.8±0.2°、4.8±0.2°、6.8±0.2°、9.6±0.2°、19.3±0.2°和21.5±0.2°。

在本发明优选的一个实施方案中，所述晶型I以2θ角度表示的XRPD图具有以下特征峰：3.8±0.2°、4.8±0.2°、6.8±0.2°、9.6±0.2°、14.7±0.2°、15.1±0.2°、17.3±0.2°、17.9±0.2°、19.3±0.2°、21.5±0.2°、22.0±0.2°和22.7±0.2°。

在本发明更优选的一个实施方案中，所述晶型I以2θ角度表示的XRPD图具有以下特征峰及其相对强度：

非限制性地，所述晶型I的一个典型实例具有如图1所示的XRPD图。

所述晶型I的傅立叶红外光谱(FT-IR)图在波数为3425、3364、3252、2930、2871、1740、1704、1614、1580、1509、1242、1061、999、903、843、798cm^-1处具有特征峰，和晶型A的FT-IR图相比于1740、1704cm^-1处明显多两个吸收峰，说明晶型I中依帕列净与乙酸乙酯结合。非限制性地，所述晶型I的一个典型实例具有如图3所示的FT-IR图。

所述晶型I的DSC图显示：熔点为149℃。

所述晶型I的TGA图显示：50℃之前失重1.1％，50-150℃失重8.8％，说明晶型I为依帕列净的乙酸乙酯溶剂化物，约合一分子依帕列净结合0.5个乙酸乙酯分子。

根据本发明的目的，本发明提供所述晶型I的制备方法，包括以下步骤：制备60℃～80℃的依帕列净的乙酸乙酯溶液，将所得溶液冷却至-20℃～4℃，搅拌析晶，分离析出的晶体即得到所述晶型I。

优选地，所述冷却为骤冷，即将所述60℃～80℃的溶液直接置于冷却后的温度环境中。

优选地，所述乙酸乙酯溶液的浓度为60℃～80℃下依帕列净在乙酸乙酯中溶解度的0.5～1倍。

优选地，所述析晶的时间为30分钟～2小时。