[发明专利]一种替加环素原料药的生产方法

说明书

技术领域

本发明公开了一种替加环素原料药的生产方法，涉及到化学原料药合成领域。 

背景技术

替加环素由美国惠氏公司开发，用于18岁及18岁以上复杂皮肤和皮肤结构感染或者复杂腹内感染患者的治疗。其化学名为(4S，4aS，5aR，12aS)-9-(2-(叔丁基氨基)乙酰氨基)-4，7-双(二甲基氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧-2-萘并萘甲酰胺，是第一个新一代的称作甘氨酰环素(glycylclines)的四环素(tetracycline)抗生素的药物。其结构与四环素类药物相似，2005年6月美国FDA批准用于成人复杂皮肤及软组织感染(cSSSLs)和成人复杂的腹内感染，包括复杂阑尾炎、烧伤感染、腹内脓肿、深部软组织感染及溃疡感染。替加环素在国内尚处于临床研究，申报生产阶段。替加环素之所以受到如此大的关注，最重要的原因之一即是，它可有效地对抗耐药菌株，包括流行率正逐渐增加的MRSA感染。该药物可以克服由外排及核糖体保护介导的耐药性，用于治疗四环素耐药菌株所致的感染，其市场前景广阔。 

替加环素与米诺环素相比，在9位多出了一个N-叔丁基甘氨酰氨基，这一结构克服了外排及核糖体保护介导产生的耐药性。替加环素适合于治疗四环素耐药菌株所致的感染，其市场前景广阔。 

在替加环素中存在一对差向异构体，如下式所示。替加环素的4号碳原子上的N-二甲基在合成过程中可能会发生转化。在替加环素的合成过程中，为了减少这种异构体的转变，替加环素应维持PH值在6以上的环境，其次在贮藏的过程中需要低温、防潮 

成品替加环素中，不仅存在着异构体杂质外还有可能有其他的杂质。例如在与9-氨基米诺环素反应中的中间体可能成为成品中的杂质，这些杂质需根据反应底物来确定，如羧酸、酰氯等。在工艺中使用一些难以去除的试剂或者催化剂也会一直伴随着工艺步骤进入到最终产品。 

Peter Petersen等人通过米诺环素为起始原料，经过硝化、还原制备了9-氨基米诺环素，然后在通过支链上改造得到替加环素。其具体路线见下式 

 中国专利CN101450916A中公开了一种合成替加环素的方法。这种方法首先以6-去甲金霉素为初始原料，通过氢化还原、硝化、选择性还原等7步反应制备得到了9-氨基米诺环素，然后与酰氯反应得到替加环素。此方法所用试剂腐蚀性强、污染较大。 

中国专利CN101228112A中公开了三种合成替加环素的方法。这三种方法的共同处都是以米诺环素为起始原料，然后经过硝化、还原制备得到9-氨基米诺环素。专利中公布了一种方法为9-氨基米诺环素与氯乙酸酐反应后再与叔丁胺反应制的替加环素。专利中公布的另外两种方法都是通过酰氯与9-氨基米诺环素反应一步制的替加环素，不同的是在酰氯制备的原料不同，一种方法是以溴代物与叔丁胺反应而另一种是以氯代物与叔丁胺反应。以上方法步骤较长，不适合大规模生产。 

中国专利CN102391148A中公开了一种合成替加环素的方法。该方法直接以9-氨基米诺环素和N-叔丁基甘氨酸为起始原料使用缩合剂一步缩合得到替加环素。该方法步骤较短，但是所用缩合剂的副产物较难分离，对产品质量造成影响，直接使用有机酸也会提高产品中异构体杂质的含量。 

发明内容

本方法的目的在于克服现有替加环素合成方法所存在的不足，提够一种新的替加环素的合成方法。 

本发明公开的一种替加环素原料药的合成方法，包括； 

步骤1化合物1甘氨酸为起始原料，通过2-氯-2-甲基丙烷对甘氨酸中的氨基进行了取代反应；

步骤2化合物2中叔丁基氨基酸在碱的作用下生成了化合物3；

步骤3化合物3通过与叔丁基酰氯反应得到一个酸酐化合物4；

步骤4化合物4与9-氨基米诺环素缩合制的最终产物替加环素；

其具体的合成路线如下式：

 

进一步的，本发明的替加环素的合成方法包括以下步骤： 

（1）将甘氨酸和三乙胺加入到适量的二氯甲烷中，在冰浴下搅拌直至体系温度至5℃以下，在该温度下上述体系滴加用二氯甲烷稀释的2-氯-2-甲基丙烷，完毕后在该温度下继续搅拌反应1-5h。用氢氧化钠溶液调节PH至10，在室温下搅拌反应30min-2h。向反应体系加入盐酸，调节PH至5在室温下搅拌1-5h。用乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏、干燥得化合物2。