[发明专利]4-[5-(吡啶-4-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]吡啶-2-甲腈的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种4-[5-(吡啶-4-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]吡啶-2-甲腈即托匹司他的制备方法，属于医药化工领域。

背景技术

痛风症是一种因嘌呤代谢紊乱导致尿酸生成异常的常见病，已被联合国列为21世纪20大顽症之一，是仅次于糖尿病的第二大代谢类疾病。《高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识》指出，高尿酸血症(hyperuricemia，HUA)的流行总体呈现逐年升高的趋势，男性高于女性，且有一定的地区差异，南方和沿海经济发达地区较同期国内其他地区患病率高，更重要的是，HUA的患病人群呈现越来越年轻化的趋势。据统计，20世纪80年代欧美国家HUA患病率为2％～18％。1998年上海HUA患病率为10.1％；2003年南京HUA患病率为13.3％；2004年广州HUA患病率高达21.8％；2009年山东HUA患病率为16.7％，比同地区2004年明显增加，而且随着年龄增长而增高。

在HUA高流行的同时，大量的研究证据凸显了HUA的危害。HUA与代谢综合征(metabolic syndrome，MS)、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)、高血压、心血管疾病、慢性肾病、痛风等密切相关，是这些疾病发生发展的独立危险因素。

目前针对高尿酸血症及高尿酸血症引起的痛风，分别按照预感痛风发作的时期(预感期)、痛风发作期和痛风缓解期进行相应的生活环境调整和各种药物治疗。也就是说，预感期时就调整日常生活环境并辅以秋水仙碱进行预防，发作期时就以甾类和非甾类抗炎药等药物治疗为为中心进行治疗，发作缓解后就指导患者改良生活习惯、当改良不完全时在明确是尿酸排泄低下型还是尿酸产生亢进型后，给与丙磺舒、苯溴香豆酮这样的具有尿酸排泄作用、苯磺唑酮这样的具有抑制尿酸再吸收作用、柠檬酸盐这样的改善酸性尿作用、黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌呤醇等具有抑制尿酸产生作用的诸如此类的药物进行治疗。如果在发病前2-3小时就服用好秋水仙碱，那么它就可以抑制嗜中性粒细胞等的趋药性和吞噬作用，从而可以预防90％的发病。但这种药物有多种副作用、使用时要控制在最低限度、判断好发病期进行服用也很困难。

托匹司他，英文名为Topiroxostat，商品名为TOPILORIC，化学名为：4-[5-(吡啶-4-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]吡啶-2-甲腈，是一种非嘌呤类黄嘌呤氧化还原酶选择性抑制剂。2013年6月28日，托匹司他片获得日本厚生劳动省批准上市，用于治疗痛风、高尿酸血症，托匹司他式(1)化合物的结构如下：

该化合物已经公开报道的合成路线主要有以下几种：

1.中国专利ZL02819276.1、EP1471065B1最早报道的合成路线：

该路线先将异烟酸氮氧化物与1-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉在氩气保护下反应1小时，再加入甲醇反应，柱层析纯化得到异烟酸甲酯氮氧化物，再与三甲基氰基硅反应，柱层析得到式氰基化产物，与水合肼反应得到异烟肼类化合物，再与4-氰基吡啶反应合成目标产物(I)。该路线反应时间长，产物不好纯化，而且用到昂贵、剧毒物质三甲基硅氰，操作危险性高，而且不环保。

2.文献(Tetrahedron Letters；vol.49；nb.28；(2008)；p.4369-4371)报道的合成路线：

该路线操作步骤较多，尤其是先执行保护步骤，后经过去保护步骤，而且也用到剧毒、昂贵的三甲基硅氰，操作危险性高，且成本较高。

3.文献(Tetrahedron Letters；vol.49；nb.28；(2008)；p.4369-4371)报道的另一合成路线：

该路线步骤简单，虽然用到的氰化剂氰化锌较便宜，但用量较大，且氰化步骤的收率仅有66％，对环境污染严重。

4.CN103724329报道的合成路线：

该路线中，氨甲酰话的收率不到40％，且用到大量的浓硫酸和双氧水，进一步脱水成氰基的步骤，酸性脱水剂的用量较大，对仪器设备的腐蚀性较强，该方法也不是最佳方案。

发明内容

为了解决现有技术存在的上述技术问题，本发明提供了一种4-[5-(吡啶-4-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]吡啶-2-甲腈的制备方法。

本发明采用如下技术方案：

本发明的制备方法包括如下步骤：