[发明专利]乙二胺改性马来酸酐化聚丙乙交酯聚合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种可降解生物医用高分子材料的生产技术领域，具体涉及一种具有亲水性能较好、降解速率可控的改性聚丙乙交酯的制备方法。

背景技术

聚丙乙交酯(PLGA)因其良好生物相容性、可在生物体内完全降解、降解速率可控等优异性能，广泛应用于缓释材料、手术缝合线、组织工程等方面，但其较强的疏水性、缺乏丰富的活性基团等缺陷导致其应用收到限制。利用PLGA主链中的叔碳氢和马来酸酐中碳碳双键，将二者通过自由基聚合反应可制备马来酸酐化聚丙乙交酯（MPLGA）。MPLGA具有较好的亲水性能和力学性能、且酸酐键的引入还能为材料的后续的改性提供活性基团。但是酸酐键的引入使得MPLGA支架体外降解过程中降解液pH迅速下降，导致酸性降解物积累，在临床应用中由于局部酸性过大会使生物体出现非感染性炎症、局部严重积水等现象。因此在提高材料亲水性能的同时必须考虑材料在降解过程中酸性积累的问题。

游离的脂肪族二胺因其强碱性和强吸湿性会对动物的呼吸道、皮肤和神经系统有不良刺激作用，或称具有细胞毒性，但尚未见关于结合态脂肪族二胺具有细胞毒性的报道。结合态脂肪族二胺是指以非游离形式、与酸形成了盐或与羧酸生成了酰胺等状态形式存在的二胺。脂肪族二胺主要包括乙二胺、丁二胺、己二胺等，其中丁二胺本身就是人体精氨酸正常代谢的产物，广泛存在于生物体各种组织中。

脂肪族二胺是一种强碱性胺，可以同酸酐类物质发生 N-酰化反应。因此利用MPLGA材料中的酸酐键可以将脂肪族二胺引入到高分子骨架中，可望在进一步提高材料亲水性能的同时，同时有效缓解材料在降解过程中酸性物质积累的问题，使改性后的材料在生物医学领域有更广泛的应用。而且引入的二胺是以结合态的形式存在于材料中，材料不会出现细胞毒性现象。

发明内容

本发明的目的是提供一种具有更好生物相容性、亲水性能好的改性聚丙乙交酯的制备方法。

本发明所提供的乙二胺改性马来酸酐化聚丙乙交酯聚合物（EMPLGA），其结构式如式(Ⅰ)所示：

(Ⅰ)

本发明的制备方法包括以下步骤：

(1)以D,L-丙交酯、乙交酯和马来酸酐为原料，辛酸亚锡为催化剂，过氧化苯甲酰为引发剂，于安瓿瓶在高真空下聚合制备马来酸酐化聚丙乙交酯（MPLGA）；

(2)将马来酸酐化聚丙乙交酯溶于三氯甲烷中，配制成20~30wt%的马来酸酐化聚丙乙交酯的三氯甲烷溶液；

(3)将乙二胺溶于三氯甲烷中，配制成浓度为38wt%的乙二胺的三氯甲烷溶液；

(4)在搅拌的条件下，将步骤（3）所得乙二胺的三氯甲烷溶液加入到步骤（2）所得马来酸酐化聚丙乙交酯的三氯甲烷溶液中，冰浴控制反应体系温度低于10℃，保温5~10min，再将温度升至室温反应30~60min，最后将产物滴入过量的溶剂中沉淀析出，用去离子水洗涤呈中性，真空干燥至恒重，得到乙二胺改性马来酸酐化聚丙乙交酯聚合物（EMPLGA）固体。

步骤（1）中，所述D,L-丙交酯、乙交酯、马来酸酐、辛酸亚锡的重量配比为：D,L-丙交酯70~80份、乙交酯20~30份、马来酸酐5~10份、辛酸亚锡0.01~0.03份，过氧化苯甲酰的加入量为马来酸酐重量的1~5 %。

步骤（1）中，在高真空下聚合制备马来酸酐化聚丙乙交酯时，真空干燥12~24 h后抽高真空封管，使安瓿瓶内压强低于10 Pa，将封管后的安瓿瓶放入恒温箱中，在130~170℃温度下反应，反应12~60 h后取出。

步骤（1）中，所得马来酸酐化聚丙乙交酯粗产物溶于三氯甲烷中，然后滴入3～5倍的乙醇中沉淀出来，重复提纯，直至洗液呈中性，提纯后的MPLGA真空干燥至恒重。

步骤（4）中，所述乙二胺的三氯甲烷溶液加入量为马来酸酐化聚丙乙交酯质量的20~30%。提纯所用溶剂为乙醇，用量为产物溶液体积的3~5倍，纯后产物真空干燥箱中40 ℃干燥至恒重。

本发明中EMPLGA的制备是利用MPLGA骨架中的酸酐键N-酰化反应，将乙二胺共价接入到高分子材料中。制备过程中需严格控制乙二胺的三氯甲烷溶液的滴加速度，防止反应体系温度过高。本发明提纯后产物为黄色固体，具有一定脆性，玻璃化转变温度为55~60 ℃，分子量可达3万以上。