[发明专利]合成托吡司他的新中间体及其制备方法

说明书

本发明提供了一种合成托吡司他的新中间体，4‑(2‑(亚氨基(吡啶‑4‑基)甲基)肼羰基)吡啶N‑氧化物(化合物VI)及其制备方法，由异烟肼N‑氧化物IV与4‑氰基吡啶V在醇碱条件下及适当溶剂中反应得到，其中：所述醇碱选自甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾或叔丁醇钾；反应式如下：通过化合物VI，能够在温和、工业化易于控制的反应条件下，制备得到治疗痛风药物托吡司他。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及用于合成治疗痛风药物托吡司他的新中间体，4-(2-(亚氨基(吡啶-4-基)甲基)肼羰基)吡啶N-氧化物，及其制备方法。

背景技术

托吡司他(Topiroxostat)，化学名为5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑，是由日本富士药品株式会社研制、2013年8月在日本首次上市的新分子实体药物，其商品名为用于治疗痛风、高尿酸血症。

中国专利CN 1561340公开了一种合成托吡司他方法及路线，详见路线一：

该专利路线(路线一所示)以异烟酸N-氧化物为原料，在2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1,2-二氢喹啉(简称EEDQ)存在下与甲醇酯化为异烟酸甲酯N-氧化物，然后与TMSCN反应在吡啶环的2位上取代氰基，接着与水合肼反应形成酰肼，最后与4-氰基吡啶通过加成及环合反应得到终产物托吡司他，总收率为14.8％。由于该路线总收率较低，且前两步反应所耗时间较长(为18小时)，后处理需柱层析，所以，此路线不利于工业化大生产。

针对以上不足之处，本发明旨在提供一种适合工业化生产的托吡司他的合成路线及方法，本路线中的每步反应收率较高，从而较大程度上提高总收率；此外，原料成本低廉、反应条件温和、后处理简单，工业化生产中非常易于控制。而4-(2-(亚氨基(吡啶-4-基)甲基)肼羰基)吡啶N-氧化物(化合物VI)作为该路线的重要中间体，对于它的研究具有很大的意义。

发明内容

一方面，本发明提供了一种新的5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑I(托吡司他，Topiroxostat)的合成路线及方法，包括以下步骤：1)、以异烟酸甲酯II为原料，在氧化剂存在下，经氧化生成异烟酸甲酯N-氧化物III；2)、再与水合肼缩合得到异烟肼N-氧化物IV；3)、化合物IV与4-氰基吡啶V在醇碱条件下反应生成4-(2-(亚氨基(吡啶-4-基)甲基)肼羰基)吡啶N-氧化物VI；4)、在二甲氨基甲酰氯存在下，与氰化物反应生成2-氰基-N'-(亚氨基(吡啶-4-基)甲基)异烟肼VII；5)、所得化合物VII在酸存在下进行环合，得到托吡司他I；反应路线如下：

在一种实施方式中，所述步骤1)中异烟酸甲酯II与氧化剂的摩尔比为1:1～1:5；步骤2中异烟酸甲酯N-氧化物III与水合肼的摩尔比为1:1～1:5；步骤3中异烟肼N-氧化物IV与4-氰基吡啶V的摩尔比为1:1～1:3；步骤4中4-(2-(亚氨基(吡啶-4-基)甲基)肼羰基)吡啶N-氧化物VI与氰化物的摩尔比为1:1～1:10。

在一种实施方式中，所述步骤1)中所使用的氧化剂为过氧化物、高硼酸钠或次氯酸钠，优选为过氧化氢或间氯过氧苯甲酸。

在一种实施方式中，所述步骤3)中所使用的醇碱选自甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾或叔丁醇钾；优选为甲醇钠。

在一种实施方式中，所述步骤4)中所使用的氰化物为氰化钠、氰化钾或三甲基氰基硅烷；优选为三甲基氰基硅烷。

在一种实施方式中，所述步骤5)中所使用的酸为磷酸、磷酸氢盐、盐酸、硫酸或硫酸氢盐；优选为磷酸。

至于本发明合成路线中各步骤的反应溶剂，可依据反应类型、反应底物等选取合适的溶剂即可。