[发明专利]一种固态大环内酯的新晶型

说明书

技术领域

本发明涉及大环内酯化合物，更具体来说，本发明涉及所述CEM-101的新型结晶形式、用于制备所述结晶形式的方法。 

背景技术

在美国专利申请公布号US 2006/0100164 中公开了某些大环内酯类抗生素化合物，这些大环内脂中化学文摘登录号CAS为760981-83-7，也被称为CEM-101，CEM-101是一种广谱抗菌剂，适用于治疗社区获得性肺炎(CAP)，慢性阻塞性肺疾病(COPD)，细菌性肺炎和淋病奈瑟球菌感染。此药也正在研究用于细菌感染的治疗，包括麻风分枝杆菌，细菌性尿道炎，炭疽芽胞杆菌，鸟型结核分支杆菌以及细菌性皮肤和皮肤结构感染，CEM-101 的化学结构如式(I)所示： 

WO 2011119604公开CEM-101晶型I和晶型II，但是，晶型I和晶型II的溶解度较差，影响其生物利用度，因此，有必要开发理化性质更佳的CEM-101其他多晶形式。 

发明内容

发明概述 

本发明第一方面提供一种式(I)所示化合物的晶型III，所述晶型III其X射线粉末衍射图具有在2θ大约为6.24、8.49、8.83、10.54、11.00、12.32、12.48、13.24、13.75、17.06、19.06±0.2度的峰值。 

本发明第二方面提供一种制备式(I)所示化合物的晶型III的方法，其包括：将任意固 体形态的式(I)所示化合物溶解于醇类溶剂或酮类溶剂或其组合，形成溶液，将所形成的溶液升温至约30℃-50℃后缓慢滴加水，滴加完毕，每小时降温5℃，直至降至5±2℃，保温搅拌，过滤。 

本发明第三方面提供一种式(I)所示化合物的晶型IV，所述晶型IV其X射线粉末衍射图在2θ约为5.2、10.3、12.2、15.5和17.2位置有峰。 

本发明第四方面提供一种制备式(I)所示化合物的晶型IV的方法，其包括：将大约1g/5ml至大约1g/15ml的任意形态的式(I)所示化合物的醇溶液在约-5℃至约5℃温度下放置析晶。 

术语定义 

术语“晶型”用来描述固体化合物的存在状态，描述晶体内部的离子、原子或分子组成、对称性质与周期排列规律的多种参量集合体。 

在本发明的上下文中，X-射线粉末衍射图中的2θ(又称2theta或衍射峰)值均以度(°)为单位。 

当提及图谱和/或图中数据，术语“衍射峰”是指本领域的技术人员不会归属于背景噪音的一个特征。 

所述晶型的X-射线粉末衍射峰，其X-射线粉末衍射图谱的2θ或衍射峰的量度有实验误差，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，X-射线粉末衍射图谱的2θ或衍射峰的量度可能会略有差别，所述实验误差或差别的数值可能是±0.3个单位或±0.2个单位或±0.1个单位或±0.05个单位，因此所述2θ或衍射峰的数值不能视为绝对的。 

所述晶型的差示扫描量热测定(DSC)有实验误差，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，吸热峰的位置和峰值可能会略有差别，实验误差或差别的数值可能小于等于5℃，或小于等于4℃，或小于等于3℃，或小于等于2℃，或小于等于1℃，因此所述DSC吸热峰的峰位置或峰值的数值不能视为绝对的。 

术语“室温”是指事物所处位置周围的自然温度，所述环境温度可以依据所处地区、所处季节、所处时间有所不同，一般在-20℃-45℃之间或在大约18℃-30℃，或大约20℃-25℃或大约22℃。 

术语“包含”或“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。 

术语“CEM-101”或“式(I)所示化合物”是指(4S，5R)-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-3-{[4′-氟-5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯基-2-基]甲基}-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮。 

在本发明上下文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近 似值。每一个数字的数值有可能会出现1％，2％，5％或10％等的差异。 

发明详述 

本发明第一方面提供一种式(I)所示化合物的晶型III，所述晶型III其X射线粉末衍射图具有在2θ约为6.24、8.49、8.83、10.54、11.00、12.32、12.48、13.24、13.75、17.06、19.06±0.2度的峰值；在一些实施例中，所述晶型III其X射线粉末衍射图的代表峰及其强度如表一所示： 

表一：代表峰