[发明专利]阿扎那韦及其硫酸盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种阿扎那韦及其硫酸盐的制备方法，特别是涉及一种高纯度的阿扎那韦及其硫酸盐的制备方法。

背景技术

阿扎那韦(如式(III)所示)，其是用于制备硫酸阿扎那韦(Atazanavir Sulfate)的重要原料。

硫酸阿扎那韦，商品名为锐艾妥(REYATAZ)，由美国百时美施贵宝公司研制开发，2003年6月首次在美国上市，主要与其他抗逆转录病毒药物联合治疗HIV病毒感染。硫酸阿扎那韦是一种新型氮杂肽类蛋白酶抑制剂(PI)，它是HIV-1蛋白酶的高选择性和高效的抑制剂，通过阻断病毒gap和gap-pol前体多聚蛋白的裂解，从而抑制病毒结构蛋白逆转录酶、整合酶和蛋白酶的生成，使HIV-1感染的细胞释放出非感染性的不成熟的病毒颗粒。

硫酸阿扎那韦的分子结构如下所示：

在现有的合成工艺中，都存在以下式(I)所示的中间体的合成收率较低，且式(II)所示的中间体未经分离纯化，导致下一步产物式(III)所示的自由碱的杂质含量较多的缺点，纯化难度较大，使得阿扎那韦硫酸盐的收率偏低，生产成本较高。其中，式(I)所示的中间体的合成中多采用异丙醇作为反应溶剂(Organic Process Research and Development，2002，P.323-328；EP2003120A1)，但反应收率最高只有85％，大量原料剩余，并增加了纯化的难度。式(II)所示的中间体的合成中多采用盐酸溶液脱叔丁氧羰基(Boc)，将反应液直接滴加到下一步的缩合反应中(Organic Process Research and Development，2002，P.323-328；US2005/256202)，使式(II)所示的中间体的纯度较低，导致下一步缩合反应的产物自由碱纯度降低，加大纯化得难度，得到高纯度自由碱的收率下降。

发明内容

本发明提供一种阿扎那韦及其硫酸盐的制备方法。该方法通过对阿扎那韦及其硫酸盐原料药的合成工艺进行优化，解决了现有工艺路线产率低且产生较多的杂质、产品纯化以及成本较高等技术问题，提高了阿扎那韦及其硫酸盐原料药的质量和纯度。

本发明的阿扎那韦的制备方法，其路径如下：

针对上述路径，本发明的阿扎那韦的制备方法，包括以下步骤：

1)将式(a)所示的原料2-[4-(2-吡啶基)苄基]-肼羧酸叔丁酯与式(b)所示的原料(1S)-1-(2R)-环氧乙基-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯置于醇溶剂中，加热反应后，冷却，加水，析出固体，过滤，滤饼打浆，过滤，得精制的式(I)所示的中间体——2-[(2S,3S)-3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]-2-[[4-(2-吡啶基)苯基]甲基]肼羧酸叔丁酯；

2)将步骤1)所得式(I)所示的中间体溶于脂肪醇类溶剂醇，降温至-5～5℃，滴加氯化氢的醇溶液，升温至25～30℃进行反应后，向反应液中滴入有机溶剂，析出固体，过滤，干燥，得式(II)所示的中间体——(2S,3S)-3-氨基-4-苯基-1-{1-[4-(吡啶-2-基)苯甲基]肼基}丁烷-2-醇的盐酸盐；

3)将式(c)所示的原料N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸和1-羟基苯并三唑(HOBt)溶于二氯甲烷中，降温至-10～0℃，加入脱水剂进行反应后，加入有机碱和步骤2)得到的式(II)所示的中间体，升温至20～30℃进行反应，并在反应结束后过滤，洗涤滤液，旋干，固体用醚打浆，过滤，得式(III)所示的阿扎那韦单体；

所述步骤1)中，式(a)所示的原料与式(b)所示的原料的摩尔比优选为1:1～1:2；醇溶剂优选为正丙醇、异丙醇、正丁醇、戊丁醇、异丁醇或叔丁醇等中的一种或多种，更优选为戊丁醇或叔丁醇；式(a)所示的原料与醇溶剂的用量比范围优选为0.1g式(a)所示的原料：1mL醇溶剂～1g式(a)所示的原料：1mL醇溶剂；加热反应的温度优选为75～90℃(更优选为80～85℃)，反应时间优选为16～30小时，更优选为16～24小时；

步骤1)中，在加热反应后，对式(a)所示的原料进行HPLC检测，如式(a)所示的原料含量小于1.5％，则再对反应体系进行冷却，其中，冷却后的温度优选为0～30℃；

步骤1)的加水中，水与醇溶剂的体积比优选为1.2：1～3：1；