[发明专利]手足综合症易感性检测试剂盒和SNP在其制备中的应用

说明书

技术领域

本发明属于生物医学领域，涉及一种手足综合症易感性检测试剂盒以及SNP在制备手足综合症易感性检测试剂盒中的用途。

背景技术

乳腺癌是全世界女性最为常见的恶性肿瘤，约有6-10％的乳腺癌患者在初诊时及有远处转移，同时有30-40％病人在随后的治疗中发生远处的转移。出现复发转移的高峰在乳腺癌术后2-3年。转移后患者的中位生存时间在9个月至3年不等。新出现的药物和治疗技术不但延长了转移性乳腺癌患者的中位生存期，同时还进一步提高了患者的生存质量。转移性乳腺癌不可治愈，其治疗目的是在保持最佳生活质量的同时尽可能延长总生存、缓解肿瘤症状以及抑制肿瘤的进展。对于转移性乳腺癌，通常选择卡培他滨、吉西他滨等非蒽环类药物方案治疗。

卡培他滨是一种高效的氟尿嘧啶口服制剂，通过胸苷酸磷酸化酶的作用转化成氟尿嘧啶的前体药物，从而模拟氟尿嘧啶的持续缓慢静滴，而胸苷酸磷酸化酶在肿瘤组织中含量较高，因此卡培他滨对肿瘤组织的作用强，应用于多种实体瘤的治疗。既往国外研究表明卡培他滨单药或联合其他药物使用的有效率为28％-75％，其中卡培他滨联合其他细胞毒性药物使用，其临床有效率及获益率均明显提高。这可能与细胞毒性药物与卡培他滨有协同作用相关，研究发现这些细胞毒性药物能使胸苷酸磷酸化酶的活性升高相关。因此NCCN指南上推荐卡培他滨方案联合治疗方案作为转移性乳腺癌治疗的优选方案。

卡培他滨总体耐受尚可，有研究表明卡培他滨出现的不良反应种类与治疗方案和给药频率等因素相关。卡培他滨常见的毒性反应为腹泻、胃肠道反应、手足综合症以及骨髓抑制等。Gomez-Martin.C等发现卡培他滨联合其他细胞毒性药物治疗晚期胃癌，最常见不良反应为手足综合症，其发生率为20％；而3-4度的中性粒细胞减少发生率约15.2％；腹泻的发生率则为11.4％。Blum等观察发现卡培他滨联合紫杉醇周疗最常见的不良反应同样为手足综合征、中性粒细胞减少等，其发生率分别为15％和11％。其他多项Ⅱ、Ⅲ临床研究也发现手足综合症、中性粒细胞减少等剂量限值性的不良反应，但其发生率均有不同。

从多项临床试验的数据上我们观察到，无论是卡培他滨单药还是联合其他细胞毒性药物或靶向药物，其临床有效率及获益率和不良反应发生率均有不同。究竟是何种原因引起的这种差异？

随着对分子分型、化疗药作用机制以及靶向药物作用于信号通路的位点的深入理解，更要多关注功能性以及疗效预测的研究。当前功能性以及疗效有关预测的研究主要集中于基因水平。而乳腺癌是一个多因素遗传变异性疾病，只有不足10％是由于单基因缺陷引起的。随着高通量基因技术的发展，越来越多与乳腺癌相关基因被发现，这些基因上潜在的遗传变异(单核苷酸多态和拷贝数变异)可能引起乳腺癌药物治疗效果的差异。由于遗传变异的存在使抗肿瘤药物的代谢途径以及药物作用的目标基因可能受到影响，进而影响疗效以及预后。单核苷酸多态性(Single Nucleotide Polymorphism，SNP)为第三代遗传标志，人体许多表型差异、对药物或疾病的易感性等等都可能与SNP有关。目前对于不同分型乳腺癌预后、疗效的预测性研究主要集中在SNP水平。

目前通过高通量技术发现在信号通路中起着关键作用的基因中SNP发生变异使得相关步骤的失活或活性增加，从而出现药物疗效及不良反应的发生在不同个体中的差异。

基于以上原因，发明人根据卡培他滨代谢途径相关基因，选取合适位点，设计实验；收集转移性乳腺癌患者的临床病例，将临床数据与相关实验数据进行关联性研究，以期望可以挑选出合适生物学标志物，进而预测卡培他滨使用的合适人群，提高临床获益以及避免严重不良反应。

发明内容

本发明的目的在于提供一种能够检测手足综合症易感性的生物学标记物，进而预测卡培他滨使用的合适人群，提高临床获益以及避免严重不良反应。发明人发现了CES基因的rs3890213位点与手足综合症的发生相关，并当rs3890213位点基因型为A/G时，受试者的手足综合症易感性升高。据此开发了手足综合症易感性的检测试剂盒，和检测CES基因rs3890213位点基因型的试剂在制备手足综合症易感性的检测试剂盒中的应用。

一方面，本发明提供了一种用于检测rs3890213位点基因型的试剂，所述试剂可以是采用本领域已知的任何技术检测SNP的试剂，只要其能够检测样本中rs3890213位点基因型即可。