[发明专利]一种制备罗舒伐他汀钙中间体的方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物中间体的制备方法，具体涉及一种罗舒伐他汀钙中间体的制备方法。

背景技术

罗舒伐他汀钙(Rosuvastatin calcium)，化学名为(+)-(3R，5S)-7-[4-(4- 氟苯基)-6- 异丙基-2-(N- 甲基-N- 甲磺酰基氨基) 嘧啶-5- 基]-3，5- 二羟基-6(E)- 庚烯酸钙(2:1)，是全合成单一对映异构体的新一代他汀类药物，属于HMG-GoA 还原酶抑制剂，可降低升高的低密度胆固醇、总胆固醇、甘油三酯和脱辅基蛋白B 的浓度，同时升高高密度胆固醇的浓度，可用于原发性高胆固醇血症、混合型脂肪代谢障碍症及纯合家族性高胆固醇血症的综合治疗。由于其具有高效、低毒、副作用小等优点，备受人们的青睐，有着广阔的应用前景。其化学结构式如下：

。

现有技术中罗舒伐他汀钙的制备一般采用将两个中间体片段进行拼接的方法，其中(3R)-叔丁基二甲硅氧基戊二酸单乙酯是其制备过程中的一种重要中间体，文献(J.Org.Chem.Vol.59，No.25，7849-7854，1994) 公开了以酸酐化合物为原料

制备(3R)- 叔丁基二甲硅氧基-5- 氧代-6- 三苯基膦烯己酸酯的方法，其主要路线如下(Me为甲基，Et 为乙基) ：

但是，该方法使用的原料酸酐化合物价格昂贵，且第一步反应产物收率低，同样存在制备成本较高的问题，不适于工业化大规模生产。

中国专利CN101735272 公开了一种1- 甲氧羰基-5- 甲基-(3R)- 叔丁基二甲硅氧基戊二酸酯的制备方法，以R(-)-4-氰基-3-叔丁基二甲硅氧基丁酸甲酯与酸性高锰酸钾氧化反应获得(3R)-叔丁基二甲硅氧基戊二酸单甲酯，该方法使用了大量的溶剂后处理复杂，产品纯度及收率都较低，不能满足工业需求，也增加了生产成本，不适宜工业生产。

因此，迫切需要一种反应简单易操作，产物收率高、产品质量好且生产成本低的反应途径，解决上述现有技术存在的问题。

发明内容

本发明目的在于提供一种新的罗舒伐他汀钙中间体的制备方法，以克服现有技术中存在的缺点。本发明的制备方法可以大大提高生产质量，降低生产成本，减轻患者负担，在工业应用上具有广阔的前景。

所述罗舒伐他汀钙中间体方法反应步骤如下：

1）将式1所示化合物在碱性条件下进行羟基保护反应

；

2）将式2所示化合物与邻苯二甲酸氮气保护和熔融的条件下进行酸交换反应

其中，R为羟基保护基。

R为叔丁基二甲基硅基、三甲基硅基、三异丙基硅基、三乙基硅基或三氯乙氧羰基。

优选的，R为叔丁基二甲基硅基。

更具体的上述步骤1）中将式1所示化合物在碱性条件下进行羟基保护反应，所述的碱为咪唑、吡啶或三乙胺，更优选的为吡啶。

反应过程中以二氯甲烷或三氯甲烷为溶剂，反应温度控制在20-25℃；用薄层色谱法（展开剂为体积比为4:1的正庚烷与乙酸乙酯溶液）监测反应进程至式1所示化合物反应完全。

当选择三乙基硅基（TES）、叔丁基二甲硅基（TBS）、三甲基硅基（TMS）或三异丙基硅基（TIPS）等取代硅基作为R保护基时，所用的保护试剂包括但不限于TESX、TBSX、TMSX或 TIPSX等，其中X 为F、Cl、Br、I。

当选择三氯乙氧羰基（Troc）为R 保护基时，选择TrocCl试剂。

上述步骤2）中将式2所示化合物与邻苯二甲酸氮气保护和熔融的条件下进行酸交换反应，所述的式2所示化合物与邻苯二甲酸的摩尔比1:1-2，更优选的为1:1.5；

所述的熔融条件为加热到230-250℃，更优选的为250℃。

反应过程在密封容器中进行，反应前用氮气置换，反应时间控制在1-2小时，优选1-1.5小时；反应结束后降温至0-10℃，再加入氯仿溶剂，进行搅拌过滤，收集滤液浓缩得到式3所示化合物。

本发明所述方法所用反应原料R(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯和邻苯二甲酸及试剂均为常规市售物品，价格低廉，有效降低生产成本，选择合适的保护基以及脱保护方法，然后进行酸交换反应，具有反应步骤短操作简单，产物收率高、纯度高等优点，特别有利于工业化生产。