[发明专利]2,4‑二取代7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶衍生物、其制法与医药上的用途

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种2,4-二取代7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物及其制备方法和作为EGFR酪氨酸激酶抑制剂的应用，以及由其制备的药物组合物和药用组合物。

背景技术

肺癌是全球发病率最高的癌症。在中国，肺癌发病率位居所有癌症中第一位，也是中国发病率和死亡率最高的癌症。

在中国肺癌病人中，30％病人具有EGFR突变，其中L858R和外显子19缺失突变占90％以上，这类病人对EGFR抑制剂更为敏感。现有已上市第一代EGFR抑制剂，例如厄洛替尼、吉非替尼对这类病人治疗效果良好，能够使其中60％以上病人肿瘤缩小，明显延长病人无进展生存期。但绝大多数病人在6-12个月获得耐药，第一代EGFR抑制剂不再起效，而这类病人目前处于无药可用状态。临床发现对第一代EGFR抑制剂产生耐药的病人中有50％检测到EGFR T790M突变。在T790M突变细胞系H1975中，第一代EGFR抑制剂吉非替尼和厄洛替尼均大于3uM，基本没有活性。

目前第二代不可逆pan-EGFR抑制剂阿法替尼已经获批上市，该药对EGFR突变肺癌病人疗效显著好于第一代EGFR抑制剂。但第二代抑制剂同时也具有很强的野生型EGFR抑制活性，对野生型EGFR的抑制活性显著高于耐药T790M突变，病人皮疹等毒副作用严重且对耐药病人疗效较差，仅有小部分第一代EGFR抑制剂耐药的病人对这类药物产生应答。

为了提高对EGFR T790M耐药突变抑制活性的同时降低对野生型EGFR的抑制活性，开发活性更高、选择性更好、毒性更低的第三代EGFR突变体选择性抑制剂具有重要的意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种2,4-二取代7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物，不仅对EGFRT790M耐药突变和敏感型(如L858R突变或外显子19缺失)突变具有较高的抑制活性，而且对野生型EGFR的抑制活性显著降低，具有较高的选择抑制性，同时还具有低细胞毒性。此外与其他已知的EGFR突变体抑制剂相比，本发明的化合物还显示出有利的物理性质，毒性特征和/或代谢特征。

本发明的第一方面，提供一种式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其立体异构体、或其前药；

式中，

A环为取代或未取代的C_3-10杂环基、取代或未取代的C_6-10芳基环或取代或未取代的C_4-10环烯基；

所述的“取代”是指环原子上的1至6个氢原子被选自下组的取代基所取代：羟基、CN、NO₂、卤素、C_1-3烷基、卤代的C_1-3烷基、-CON(C_1-3烷基)₂、-C(O)OC_1-3烷基、-OC(O)C_1-3烷基、-COC_1-3烷基、-CO-苯基、-SO₂C_1-3烷基、-SO₂-苯基、-S(O)C_1-3烷基、-S(O)-苯基、-N(C_1-3烷基)₂；

X为共价键，或为NH、O或S；

R₀为氢、C_1-3烷基、卤代的C_1-3烷基、C_3-6环烷基、卤代的C_3-6环烷基、-CHO、-COC_1-3烷基、-CO-苯基、-SO₂C_1-3烷基、-SO₂-苯基；

R₁、R₂各自独立地为氢、卤素、C_1-3烷基、卤代的C_1-3烷基；

R₃选自下组：

其中，所述的苯基为未取代的或被1-3个选自下组的取代基所取代：卤素、C_1-3烷基。

在另一优选例中，所述A环为：

(ⅰ)取代或未取代的含1、2或3个氮原子的9至10元双环杂芳基环；

(ⅱ)取代或未取代的含1到2个氮原子的5至6元单环杂芳基环；

(ⅲ)取代或未取代的含1个氮原子的4至7元饱和单杂环；